CAPITOLO 5 – Strategie per superare l’inositolo-resistenza

Zdravko Kamenov ^ae Mario Montanino Oliva^b
aClinica di Endocrinologia, Ospedale Universitario Alexandrovska, Università di Medicina di Sofia, Bulgaria
^bMedicina Riproduttiva Altamedica, Medicina Riproduttiva, Univerisità di Medicina Unicamillus, Roma, Italia

Gli inositoli sono identificati chimicamente come esaidrossicicloesani e comprendono una famiglia di nove stereoisomeri[1]; tra questi, il myo-inositolo (MI) e il D-chiro-inositolo (DCI) sono i più abbondanti in natura. Alcuni studi dimostrano difetti nella disponibilità dei tessuti o metabolismo alterato degli inositolo fosfoglicani (IPG) nelle donne con PCOS[2,3], che sono probabilmente coinvolti nella resistenza all’insulina e nelle anomalie metaboliche in queste donne[3]. Recentemente, diversi studi hanno dimostrato la loro efficacia nel trattamento delle anomalie metaboliche e riproduttive nelle donne con PCOS[4], identificandoli come strategia utile e sicura per migliorare i sintomi della PCOS, indurre l’ovulazione spontanea o indurre l’ovulazione. Nonostante gli effetti positivi ampiamente riconosciuti degli inositoli sui quadri clinici metabolici, ormonali e riproduttivi della PCOS, alcune donne non rispondono al trattamento con l’inositolo e sono classificate come pazienti inositolo-resistenti. Nelle pazienti resistenti al MI, che non sono riuscite a ovulare in monoterapia, potrebbero essere aggiunti alcuni componenti diversi per migliorare l’ovulazione e il tasso di gravidanza, in particolare α-lattoalbumina, clomifene e rFSH.

MI e DCI hanno funzioni cardine nel controllo dell’omeostasi del glucosio, essendo secondi messaggeri dell’insulina[5,6]. Sia MI che DCI mostrano proprietà insulino-mimetiche e diminuiscono la glicemia postprandiale, mentre il metabolismo del glucosio viene spostato verso la sintesi di glicogeno dal DCI e verso il catabolismo del glucosio da MI[7]. In maniera analoga alla metformina, il MI ripristina i ridotti livelli di proteina GLUT-4 e l’assorbimento del glucosio attraverso il meccanismo dipendente da SMIT-1 e p-AMPK[8]. Inoltre inibisce l’assorbimento duodenale del glucosio riducendone l’aumento nel sangue[1,9], e al contrario il glucosio stesso contrasta in modo significativo l’assorbimento cellulare dell’inositolo e può indurre la deplezione del MI mediante l’attivazione della via del glucosio-sorbitolo. Mentre si è scoperto che il DCI è principalmente coinvolto nella segnalazione dell’insulina post-recettoriale[10,11], nella sintesi del glicogeno[12]e nella sintesi degli androgeni insulino-mediata[13]. Inoltre, sia l’iperglicemia che l’insulino-resistenza modificano il rapporto relativo in cui diversi isomeri di inositolo sono presenti in questi tessuti.

Un effetto cruciale esercitato da MI e DCI nelle donne con PCOS è l’azione insulino- sensibilizzante, che migliora la resistenza all’insulina[7], riducendo le anomalie ormonali, metaboliche e ossidative in queste donne[14–18]. Uno studio recente ha confrontato gli inositoli con altre strategie terapeutiche (COC e metformina) dimostrando che le terapie con inositolo (MI+acido folico o MI+DCI+acido folico) migliorano significativamente la resistenza all’insulina e l’HbA1c e riducono i livelli di colesterolo e trigliceridi e la pressione sanguigna (quando utilizzato per più di 3 mesi). D’altra parte, il trattamento con COC ha peggiorato la resistenza all’insulina e i parametri lipidici, aumentando i livelli di colesterolo e trigliceridi e riducendo significativamente i livelli sierici di FSH, LH e SHBG [19]. Il trattamento combinato con MI e COC si è rivelato più efficace nel controllare i profili endocrini, metabolici e clinici nelle pazienti con PCOS rispetto al solo contraccettivo orale. Tuttavia, alcuni effetti positivi degli inositoli non sono stati osservati nelle donne patologicamente obese (BMI> 37 kg/m2), ed è stata descritta una relazione inversa tra BMI ed efficacia del trattamento[20], mentre in altri studi, la somministrazione di MI era più efficace nelle donne obese con elevati livelli plasmatici di insulina a digiuno[21]. In un altro studio, è stato dimostrato un effetto ancora maggiore del MI rispetto alla metformina. Nel dettaglio, l’integrazione di MI ha ridotto significativamente la glicemia plasmatica a digiuno, i livelli plasmatici di insulina, HOMA-IR, i trigliceridi e il colesterolo VLDL e ha aumentato significativamente l’indice di controllo quantitativo della sensibilità all’insulina rispetto alla metformina [22]. D’altra parte, la combinazione metformina+MI ha mostrato una maggiore riduzione di HOMA-IR a 3 mesi di trattamento rispetto alla sola metformina, mentre l’effetto sulla glicemia a digiuno e sui livelli di insulina non era statisticamente significativo[23].

MI e DCI sono abbondanti nel fluido follicolare e hanno un ruolo nella maturazione degli ovociti, nella fecondazione, nell’impianto e nello sviluppo post-impianto[24,25]. Nonostante le somiglianze chimiche di MI e DCI e il loro effetto sinergico sulla sensibilità all’insulina, esercitano funzioni diverse sull’ovaio. In particolare, MI regola l’assorbimento del glucosio e la segnalazione di FSH[13,26]ed è essenziale per una corretta maturazione degli ovociti[24]. Il DCI è principalmente responsabile della sintesi degli androgeni insulino-mediata e può agire come inibitore dell’aromatasi, mentre il MI ha un effetto opposto sull’attività di questo enzima[27]. In condizioni fisiologiche, il rapporto MI/DCI è compreso tra 100:1 nel fluido follicolare e 40:1 nel plasma[28,29]. Nelle donne con PCOS e insulino-resistenza, l’iperinsulinemia induce un rapporto DCI:MI più elevato a causa dell’attività epimerasica stimolata, che trasforma MI in DCI. Rapporti MI/DCI più elevati aumentano l’attività dell’aromatasi nelle cellule della granulosa, inducendo la biosintesi degli estrogeni; al contrario, rapporti MI/DCI più bassi stimolano la produzione di androgeni nelle cellule tecali[27]. Diversi studi hanno mostrato che i livelli plasmatici di LH, LH/FSH, prolattina, testosterone e punteggi di Ferriman-Gallwey erano significativamente ridotti dopo il trattamento con MI [15,30,31].

Effetti positivi sul profilo ormonale, in termini di riduzione dei livelli di testosterone libero e LH e aumento di estradiolo e SHBG, sono stati osservati anche dopo la somministrazione di MI+DCI in un rapporto 40:1, rispetto al placebo[18].
Altri studi hanno dimostrato che nelle pazienti con PCOS, il trattamento con MI ha migliorato la loro funzione ovarica e la fertilità[32,33]. Ciò significava che il MI è diventato un nuovo metodo per migliorare l’ovulazione spontanea[15,20,34]o per indurre l’ovulazione[35-37]. Il MI si è rivelato più efficace in combinazione con metformina rispetto alla sola metformina nel ripristinare la regolarità del ciclo mestruale, sebbene il peso corporeo, l’IMC e le circonferenze vita e fianchi siano diminuiti significativamente in tutti i gruppi[38]. Rispetto al citrato di clomifene, il MI ha mostrato una tendenza non significativa al tasso di resistenza (30,6% vs 36,8%,P=0,62), tasso di ovulazione inferiore (69,4% vs 79,5%,P=0,31) e un tasso di gravidanza più elevato (33,3% vs 28,2%,P=0,13)[35]. La supplementazione con MI ha prodotto anche ottimi risultati clinici con una significativa riduzione del tasso di abbandono (0% vs 40%) e il conseguente miglioramento del tasso di gravidanza clinica nelle pazienti PCOS insulino-resistenti, sottoposte a induzione dell’ovulazione con gonadotropine con il regime step-down a basse dosi[36].
I vari effetti positivi degli inositoli sullo sviluppo follicolare, sulla regolazione ormonale e sull’omeostasi del glucosio supportano il loro uso come agenti terapeutici nelle donne con PCOS. Molti studi hanno confermato i loro effetti positivi sia da soli che in combinazione con altre sostanze, potenziandone l’effetto terapeutico e la biodisponibilità. Inoltre, si dovrebbe tener conto del fatto che il trattamento del MI è sicuro e molto ben tollerato rispetto ad altre opzioni terapeutiche per indurre l’ovulazione.
Nel 2013, l’International Consensus Conference su MI e DCI in Ostetricia e Ginecologia ha riconosciuto che entrambi i due inositoli partecipano a diversi percorsi biologici coinvolti nella patogenesi della PCOS e numerosi dati clinici hanno dimostrato che l’integrazione di inositolo è utile per migliorare gli aspetti metabolici e riproduttivi di questo disturbo[39].

Nonostante gli effetti positivi ampiamente accettati degli inositoli sulle alterazioni metaboliche, ormonali e riproduttive nella PCOS, alcune donne non rispondono al trattamento con l’inositolo. La causa di questa resistenza all’inositolo non è ancora ben compresa, soprattutto perché gli studi non valutano le differenze tra responder e non responder in termini di profili ormonali e metabolici.
In uno studio con una piccola coorte di donne, le pazienti che hanno risposto al MI stabilendo una normale frequenza di ovulazione (N=6) e/o gravidanza (N=6) mostravano BMI, WHR, insulina e glucosio a digiuno simili, risposta OGTT e concentrazioni circolanti di E2 e inibina-B, ma livelli di testosterone significativamente ridotti (rispettivamente 2,3 vs 3,4 nmol/ L), SHBG più elevati (35,9 vs 25,8 nmol/L ;P<0,05), e quindi un indice di androgeni liberi più basso (6,9 vs 11,6;P¼0,01) rispetto a quelli con scarsa risposta (meno di tre ovulazioni in 16 settimane;N=9)[20]. Ciò suggerisce che le pazienti iperandrogenetiche hanno meno probabilità di rispondere al trattamento con MI e ottenere l’instaurarsi di un normale ciclo mestruale. Uno studio più recente di Kamenov et al.[37]ha mostrato che la maggior parte delle donne resistenti all’MI erano obese e con un indice HOMA più alto. Al contrario, le donne di peso normale e in sovrappeso avevano maggiori probabilità di ovulare o rimanere gravide con il trattamento del MI, mentre l’età non aveva un ruolo significativo per la resistenza al MI. Altri autori[40]hanno riferito che l’indice HOMA è sceso a 3,3±1,1 nelle donne responder ed è rimasto invariato nei soggetti resistenti al MI rispetto al basale (5,44-2,0 vs 5,51-1,9), mentre il BMI è rimasto invariato in entrambi gruppi.
Presi insieme, questi dati suggeriscono che la resistenza al MI è più probabile nelle donne obese, insulino-resistenti e iperandrogeniche con PCOS. Tuttavia, l’esatto meccanismo alla base di questa resistenza non è ancora chiaro. Tenendo presente la patogenesi complessa e multifattoriale della PCOS, compresi i diversi meccanismi di attivazione – disregolazione centrale dei meccanismi ipotalamici, di insulino-resistenza geneticamente determinata e potenziata dall’obesità, qualità follicolare e microambiente degli ovociti, è comprensibile che diversi meccanismi patogenetici necessitano di trattamenti diversi. Anche le differenze nella biodisponibilità del MI ottenute durante il trattamento potrebbero essere coinvolte nella resistenza al MI. Infatti, nei pazienti resistenti, i livelli plasmatici di MI non sono aumentati, sollevando la questione del ruolo della biodisponibilità di MI nei non- responder[41].
Nelle pazienti resistenti al MI, che non sono riuscite a ovulare in monoterapia, è stato possibile aggiungere alcuni componenti diversi per migliorare l’ovulazione e i tassi di gravidanza, principalmente α-lattoalbumina, clomifene e rFSH, mentre la combinazione con altri composti, come l’acido alfa-lipoico, rimane tuttora dibattuto e fonte di polemiche.
Il citrato di clomifene è un modulatore del recettore degli estrogeni ampiamente utilizzato per l’induzione dell’ovulazione. In uno studio di Kamenov et al.[37], le pazienti resistenti al MI (38,3%) sono state trattate con una combinazione di MI e clomifene citrato per tre cicli. Questa associazione ha portato all’ovulazione in 13 pazienti e alla gravidanza in 6 delle 18 pazienti (72,2%), mentre solo 5 (10,6%) non hanno raggiunto l’ovulazione. Gli autori hanno concluso che l’associazione con clomifene citrato potrebbe essere utile per raggiungere l’obiettivo dell’ovulazione/gravidanza nelle pazienti inositolo-resistenti.
In uno studio di Raffone et al.[34], le pazienti resistenti al MI (63%) che non hanno raggiunto la gravidanza o attività ovulatoria spontanea sono state sottoposte all’induzione dell’ovulazione con FSH ricombinante in combinazione con MI e 11 di loro (28,9%) hanno ottenuto la gravidanza.
Inoltre, sono emerse prove interessanti combinando il MI con l’α-lattoalbumina. L’α-lattoalbumina è una proteina presente nel latte (20%–25% del siero di latte) che ha un ruolo non solo come nutriente ma anche come fattore di riassorbimento di altri nutrienti come vitamine e microelementi. L’aggiunta di α-lattoalbumina ha svolto un ruolo benefico nell’aumentare la biodisponibilità del MI. Il meccanismo alla base di questo effetto è che l’α-lattoalbumina può influenzare la permeabilità delle giunzioni strette, aumentando così la concentrazione plasmatica del MI in caso di somministrazione simultanea [40]. Un esperimento in vivo su soggetti sani ha dimostrato che, sebbene la concentrazione di picco a 180 minuti fosse simile alla somministrazione in monoterapia e in combinazione con α- lattoalbumina, la somministrazione di MI e α-lattoalbumina in una singola dose portava a concentrazioni plasmatiche significativamente più elevate di MI[42]. Inoltre, l’α-lattoalbumina potrebbe avere un ruolo indipendente nel migliorare l’infiammazione cronica nella PCOS inibendo la cicloossigenasi di tipo 2 (COX-2), diminuendo i livelli di IL-6[43,44]e tenendo presente i suoi effetti benefici sull’omeostasi del glucosio[45].
In uno studio di Montanino Oliva et al.[40], 14 pazienti con PCOS resistenti al MI sono state trattate con la combinazione di 2 g di MI più 50 mg di α-lattoalbumina, due volte al giorno, per tre mesi. Di queste 14 donne, 12 (86%) hanno ovulato. I livelli plasmatici di MI alla fine del trattamento sono migliorati significativamente rispetto al basale (35,0-3,8 vs 17,0-3,5μmol/L) ed erano simili alle donne che hanno risposto positivamente al trattamento con solo MI (38-2,9μmol/L ).
Recentemente, uno studio clinico multicentrico di Marin et al.[46] ha confermato l’efficacia dell’associazione tra MI e α-lattoalbumina. Infatti, il trattamento combinato ha portato a migliorare il BMI; l’insulina plasmatica, il glucosio, l’indice HOMA; il colesterolo, LDL e trigliceridi; e livelli di testosterone totale e libero e androstenedione in pazienti messicani e italiani con PCOS.
Recenti evidenze terapeutiche hanno affrontato l’importanza dell’associazione tra acido alfa lipoico (ALA) e MI o DCI. L’ALA è un potente antiossidante e cofattore enzimatico della catena respiratoria mitocondriale, a sua volta capace di aumentare la sensibilità all’insulina. Si ritiene che elimini direttamente i ROS e le specie reattive dell’azoto (RNS), sia in vitro che in vivo[7]. Sia MI che ALA hanno un ruolo indipendente nell’attivazione di GLUT-4 cruciale per l’assorbimento del glucosio dalle cellule[47]e quindi può probabilmente esercitare effetti pleiotropici sul metabolismo dei carboidrati. Alcuni studi hanno suggerito che l’ALA potrebbe essere utile nel gestire i sintomi e le caratteristiche biochimiche della PCOS se somministrato in associazione al MI. Tuttavia, secondo un recente documento[48], le prove sono ancora scarse e l’ALA non sembra influenzare in modo significativo gli ormoni riproduttivi, mentre i suoi effetti benefici sono presumibilmente limitati alle caratteristiche metaboliche delle donne con PCOS insulino-resistenti. Sono necessarie ulteriori indagini e studi clinici randomizzati per chiarire l’utilità clinica dell’integrazione di ALA nei soggetti con PCOS. È ancora presto per raccomandare ALA nella gestione clinica di routine della PCOS, anche se associato a myo-Ins.

Nonostante gli effetti positivi del MI sui parametri metabolici, ormonali e riproduttivi dei pazienti con PCOS, alcuni di loro potrebbero essere resistenti a questo trattamento. La ragione di questo non è ancora chiara ma potrebbe essere correlata allo stato di obesità, resistenza all’insulina e iperandrogenemia o differenze nella biodisponibilità dei composti. L’aggiunta di α- lattoalbumina, clomifene citrato e rFSH può rappresentare un utile approccio terapeutico per superare l’inositolo-resistenza e raggiungere l’ovulazione in queste pazienti.

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