{"id":6705,"date":"2023-11-20T17:37:52","date_gmt":"2023-11-20T16:37:52","guid":{"rendered":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/?p=6705"},"modified":"2023-11-20T17:38:38","modified_gmt":"2023-11-20T16:38:38","slug":"capitolo-8-inositolo-e-prevenzione-degli-eventi-avversi-fetali-con-particolare-riferimento-ai-difetti-del-tubo-neurale","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-8-inositolo-e-prevenzione-degli-eventi-avversi-fetali-con-particolare-riferimento-ai-difetti-del-tubo-neurale\/","title":{"rendered":"CAPITOLO 8 \u2013 Inositolo e prevenzione degli eventi avversi fetali, con particolare riferimento ai difetti del tubo neurale"},"content":{"rendered":"

[et_pb_section fb_built=”1″ _builder_version=”4.16″ _module_preset=”default” custom_padding=”54px|||||” global_colors_info=”{}”][et_pb_row _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_column type=”4_4″ _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Andrew J. Copp a<\/sup>, Pietro Cavallib<\/sup> e Nicholas D.E. Greene a<\/sup><\/p>\n

a<\/sup>Dipartimento di Biologia dello Sviluppo, Ricerca e insegnamento sul Cancro, Great Ormond Street Institute of Child Health, University College London, Londra, Regno Unito.
\nb<\/sup>Dipartimento di Genetica Medica, Humanitas Research Hospital, Milano, Italia.
\n[\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][et_pb_row _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_column type=”4_4″ _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]<\/p>\n

INDICE CAPITOLO 8<\/strong>
Introduzione<\/a>
Difetti del tubo neurale (DTN)<\/a>
Tipi di DTN<\/a>
Cause dei DTN<\/a>
Prevenzione primaria dei DTN – Supplementazione di acido folico (FA)<\/a>
Inositolo e prevenzione dei DTN<\/a>
La consulenza alle famiglie a rischio di ricorrenza di DTN<\/a>
Conclusioni e prospettive future<\/a>
Bibliografia<\/a><\/p>\n

[\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][et_pb_row _builder_version=”4.16″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_column type=”4_4″ _builder_version=”4.16″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Introduzione<\/a><\/p>\n

Le malformazioni congenite, anche chiamate anomalie dello sviluppo o difetti congeniti, sono disturbi che si manifestano durante le prime fasi della gravidanza. Sono evidenti alla nascita o poco dopo, sebbene sempre pi\u00f9 spesso queste anomalie vengano identificate durante la gravidanza attraverso l’uso di ecografie ad alta risoluzione o risonanza magnetica [1].
\nLa frequenza delle malformazioni congenite gravi \u00e8 stimata intorno al 2%\u20133% dei nati vivi, con una prevalenza pi\u00f9 elevata tra gli aborti spontanei [2]. Le malformazioni sono associate a una significativa mortalit\u00e0 nella prima infanzia e, per coloro che sopravvivono a questo periodo, spesso si verifica una morbilit\u00e0 continua che richiede molteplici interventi medici. A differenza della maggior parte delle altre cause di mortalit\u00e0 infantile, le malformazioni congenite non sono in diminuzione e stanno addirittura aumentando in prevalenza a livello mondiale [3].
\nPertanto, acquisire conoscenze sulle cause, sulla patogenesi e sui mezzi per la prevenzione primaria delle malformazioni \u00e8 di notevole importanza medica, economica e sociale.[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Difetti del tubo neurale (DTN)<\/a><\/p>\n

In questo capitolo ci concentriamo sui DTN come esempi di comuni e gravi malformazioni congenite per le quali spesso si cerca consulenza genetica in gravidanza e per le quali la prevenzione primaria \u00e8 ora possibile. Ci\u00f2 distingue i DTN dalla maggior parte delle altre malformazioni comuni (ad esempio, difetti cardiaci congeniti, labioschisi, sindrome di Down), per le quali la prevenzione primaria non \u00e8 ancora possibile. Tuttavia, l’efficacia delle misure preventive primarie per i DTN non \u00e8 standard nelle situazioni, costituendo quindi una notevole sfida per il medico che se ne occupa.
\nI DTN colpiscono in media lo 0,5-2 per 1000 gravidanze e nascite stabilite, ma con una ampia variazione nella prevalenza tra le diverse localit\u00e0 geografiche ed etnie. Ad esempio, recentemente \u00e8 stato riportato che l’Etiopia ha tassi di DTN superiori a 6 per 1000 nascite [4,5], mentre i paesi del sudest asiatico, tra cui Giappone, Singapore e Malaysia, generalmente riportano tassi inferiori a 0,5 per 1000 [6]. Studi precedenti in Cina sono particolarmente sorprendenti, con un tasso del 5,7 per 1000 identificato in due province settentrionali, mentre la prevalenza era dello 0,9 per 1000 in due province meridionali nello stesso periodo [7]. Negli Stati Uniti, la prevalenza di DTN varia tra i gruppi etnici, con i tassi pi\u00f9 alti tra gli ispanici, tassi intermedi tra i bianchi non ispanici e i tassi pi\u00f9 bassi tra gli afroamericani [8]. [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Tipi di DTN<\/a><\/p>\n

La classificazione dei DTN \u00e8 complessa, e ogni tipo di DTN ha diverse denominazioni, solitamente a causa delle tradizioni nelle diverse discipline mediche o scientifiche. Pertanto, la spina bifida aperta \u00e8 chiamata in vari modi, come mielomeningocele, mielocele, mieloschisi, spina bifida aperta, spina bifida cistica e mielodisplasia. Questa diversit\u00e0 di nomenclatura si \u00e8 dimostrata un ostacolo alla collaborazione multidisciplinare e causa confusione tra gli studenti e professionisti che entrano in questo campo.
\nUna classificazione semplice considera:
\n(i) difetti aperti del cervello e della colonna vertebrale derivanti dalla mancata chiusura del tubo neurale (neurulazione primaria). Le forme comuni sono l’anencefalia (e la sua antesignana evoluzione, l’exencefalia), la spina bifida aperta, di solito lombo-sacrale, e la craniorachischisi, in cui il tubo neurale rimane aperto dalla met\u00e0 del cervello alla parte bassa della colonna vertebrale;
\n(ii) difetti spinali chiusi che derivano da disturbi della neurulazione secondaria. In questo processo, il tubo neurale sacro-coccigeo (e altri tessuti della parte inferiore del corpo) si forma per differenziazione delle cellule progenitrici neuro-mesodermiche (NMP) nell’estremit\u00e0 caudale dell’embrione (il bocciolo caudale o eminenza caudale). Il tubo neurale secondario “canalizza” da un precursore cellulare solido e non c’\u00e8 alcun processo di chiusura dorsale. I difetti spinali chiusi (disrafismo spinale) includono lipomielomeningocele, mielocistocele terminale e altri;
\n(iii) difetti di erniazione nei quali un’apertura ossea anomala nel cranio o nella colonna vertebrale \u00e8 associata all’esternalizzazione delle meningi, come nel caso di un meningocele, o all’erniazione di tessuto cerebrale, come nell’encefalocele. Il tubo neurale \u00e8 chiuso in questi difetti di erniazione, mostrandoli come DTN post-neurulazione. La spina bifida occulta (SBO) rappresenta una lesione benigna in cui 1-2 vertebre adiacenti hanno archi neurali incompleti. Non c’\u00e8 coinvolgimento del midollo spinale e la condizione \u00e8 di solito asintomatica. Si sostiene che si verifichi fino al 10% delle persone sane e pu\u00f2 essere considerata una variante dell’anatomia normale.[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Cause dei DTN<\/a><\/p>\n

La maggior parte dei DTN \u00e8 nonsindromica e si verifica sporadicamente senza una storia familiare. Studi epidemiologici e genetici indicano un’eziologia multifattoriale in questi casi, con una predisposizione genetica che rappresenta oltre il 70% del rischio e interagisce con fattori non genetici per produrre i DTN.
\nD’altra parte, i DTN possono anche essere associati ad anomalie cromosomiche, tra cui trisomie 13 e 18, triploidia e alcuni specifici riarrangiamenti strutturali [9,10]. Un piccolo numero di disturbi genetici singoli pu\u00f2 presentarsi anche come DTN, per esempio come l’encefalocele occipitale nella sindrome di Meckel, mentre la spina bifida \u00e8 talvolta osservata nella sindrome di Waardenburg (mutazioni PAX3) [11]. Questi DTN di origine genetica sono tipicamente sindromici, cio\u00e8 coesistono con difetti in altri sistemi corporei che non possono essere attribuiti a effetti secondari dei DTN.
\nI fattori di rischio non genetici per i DTN includono l’antiepilettico acido valproico, che causa un aumento di 10 volte nella predisposizione ai DTN quando assunto nelle prime fasi della gravidanza [12], e la fumonisina, una tossina fungina identificata come causa di cluster di DTN lungo il confine tra Stati Uniti e Messico [13]. Il diabete mellito materno scarsamente controllato \u00e8 un forte fattore predisponente per molte malformazioni congenite, compresi i DTN [14], mentre l’esposizione a temperature elevate nelle prime fasi della gravidanza, ad esempio, a causa di febbre o uso eccessivo di saune, \u00e8 anche un fattore di rischio noto [15]. Diverse carenze di nutrienti possono aumentare il rischio di DTN, in particolare la carenza di acido folico e vitamina B12, mentre anche la carenza di zinco \u00e8 un possibile fattore di rischio [16], anche se le prove non sono ancora convincenti.
\nSebbene i disturbi causati da singoli geni causino raramente i DTN, sono stati identificati pi\u00f9 di 250 geni diversi che, quando mutati nei topi, producono individualmente fenotipi di DTN [17], dimostrando la complessit\u00e0 genetica della chiusura del tubo neurale. \u00c8 probabile che i DTN umani coinvolgano interazioni tra due o pi\u00f9 varianti genetiche “dannose”, piuttosto che una semplice ereditariet\u00e0 mendeliana dei difetti genetici singoli, come nei topi. Infatti, sono ora state descritte molte interazioni tra diverse mutazioni genetiche nei topi che generano DTN. Ad esempio, il gene della polarit\u00e0 cellulare planare (PCP), Vangl2, interagisce in combinazioni eterozigoti doppie con altre varianti di geni PCP (ad esempio, Celsr1) per produrre il grave DTN craniorachischisi, e anche con varianti di geni non-PCP come perdita o guadagno di funzione di alleli Grhl3 che causano la spina bifida aperta [18,19]. Gli embrioni eterozigoti per Vangl2 sono anche predisposti a craniorachischisi quando trattati con il farmaco inibitore della Rho chinasi Y27632 [20]. Pertanto, sia le interazioni gene-gene che gene-ambiente predispongono ai DTN nei topi, e questo potrebbe fornire un quadro entro cui considerare l’eziologia probabile dei DTN umani.
\nData la probabile predisposizione genetica multifattoriale ai DTN umani, un numero crescente di studi sta sequenziando il DNA (di solito gli esoni: le regioni codificanti le proteine) degli individui affetti da DTN e, in alcuni casi, dei loro genitori. Ci\u00f2 ha identificato molte varianti intrageniche, alcune delle quali sono uniche nei casi di DTN e possono essere previste dall’analisi bioinformatica. Potrebbe essere che il “carico” complessivo di tali alterazioni genetiche sia correlato al rischio di DTN [21]. Gradualmente, con l’aumentare della diffusione del sequenziamento completo del genoma, possiamo anche aspettarci l’identificazione di varianti di sequenze non codificanti, potenzialmente regolatorie nei DTN, che potrebbero indicare loci genetici aggiuntivi a rischio. Tali varianti possono alterare il modello anatomico e la quantit\u00e0 di espressione genica e sono cause importanti di difetti dello sviluppo nei topi [22].
\nI loci genetici che sono stati identificati pi\u00f9 frequentemente come potenziali fattori di rischio per i DTN includono quelli che partecipano alla via di segnalazione PCP e quelli che codificano per gli enzimi del metabolismo del carbonio. Le varianti di CELSR1, VANGL1\/2 e altri geni PCP sono spesso presenti negli esseri umani con DTN, anche se solo pochi studi hanno dimostrato un effetto avverso effettivo delle varianti sulla funzione proteica [23]. Nel metabolismo del folato, l’omozigosi per il polimorfismo 677C>T di MTHFR, che codifica l’enzima citoplasmatico 5,10-metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR), conferisce un rischio aumentato fino al doppio di DTN, con effetti sia nelle madri che nei figli [24]. Mentre questa predisposizione \u00e8 osservata nei Caucasici, non \u00e8 presente negli Ispanici [25]. Altri geni del metabolismo del folato che sono stati collegati causalmente ai DTN codificano principalmente per proteine che funzionano nei mitocondri, dove viene prodotto il 70% delle unit\u00e0 di carbonio cellulari. Ad esempio, il gene della glicina decarbossilasi (GLDC) \u00e8 mutato in alcuni casi di DTN umani, con mutazioni che causano una perdita di funzione [26,27]. Le mutazioni di GLDC sono coinvolte anche nell’errore congenito del metabolismo spesso fatale, l’iperglicinemia non chetonica, in cui livelli elevati di glicina danneggiano lo sviluppo cerebrale nei bambini piccoli. Tuttavia, i DTN che si verificano nei topi con mutazioni di GLDC non sono correlati all’accumulo di glicina e risultano da un difetto nel metabolismo del carbonio [27]. [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Prevenzione primaria dei DTN – Supplementazione di acido folico (FA)<\/a><\/p>\n

La ricerca degli anni ’70 indicava che alcune vitamine potessero essere carenti nel sangue delle madri con gravidanze colpite da DTN [28]. Successivamente, una serie di studi clinici, studi caso-controllo e altri studi di popolazione hanno dimostrato definitivamente che i multivitaminici [29] e in particolare l’acido folico (FA) [30] possono ridurre il rischio di recidive dei DTN nelle donne, e probabilmente anche la prima manifestazione di DTN.
\nDato l\u2019effetto preventivo primario dimostrato dei DTN mediante l’integrazione di FA, spesso si presume che la carenza di folati sia la causa dei DTN. Tuttavia, pu\u00f2 accadere che gravidanze umane normali possono essere associate a un ridotto apporto e disponibilit\u00e0 di folati, e la maggior parte delle gravidanze con DTN \u00e8 associata a concentrazioni di folati nella norma. Quantitativamente, sia i livelli di folati nel plasma che di vitamina B12 si correlano al rischio di DTN [31]. Studi sperimentali sui topi mostrano che la sola carenza di folati non \u00e8 una causa sufficiente dei DTN [32], anche se pu\u00f2 indurre a una predisposizione genetica [33]. Pertanto, la carenza di folati rappresenta un importante fattore di rischio che pu\u00f2 interagire con influenze genetiche o non genetiche per determinare i rischi individuali dei DTN.<\/p>\n

Un problema nella somministrazione di integratori di FA \u00e8 il periodo molto precoce della gravidanza in cui avviene la chiusura del tubo neurale (4a settimana dopo il concepimento). Poich\u00e9 le concentrazioni di folati devono essere elevate in questa fase per ridurre il rischio di DTN, la raccomandazione \u00e8 di iniziare la somministrazione di FA nel periodo periconcezionale, iniziando diverse settimane prima del concepimento e continuando fino alla 12\u00b0 settimana di gravidanza. Tuttavia, una grande popolazione di donne inizia a prendere integratori di FA solo pi\u00f9 avanti nella gravidanza, mentre altre non essendo consapevoli dei suoi benefici, non lo assumono affatto [34]. Pertanto, la supplementazione volontaria non \u00e8 un efficace intervento a livello di popolazione, come dimostrato dalla costante prevalenza dei DTN in paesi come il Regno Unito [35], nonostante le campagne di sensibilizzazione per promuovere l’uso di FA, iniziate negli anni ’90.
\nL’inefficacia della supplementazione volontaria ha portato molti paesi, a cominciare dagli Stati Uniti e dal Canada, a introdurre l\u2019aggiunta obbligatoria di FA in alcuni alimenti. Ad esempio, la farina in USA prevede l’aggiunta di 140 \u03bcg di FA per 100 g di farina, che fornisce 100\u2013150 \u03bcg di FA al giorno, corrispondenti al 25%\u201338% dell’apporto giornaliero raccomandato. Nonostante sia un livello relativamente basso di aggiunta di FA alla dieta, l\u2019aggiunta alimentare si \u00e8 dimostrata efficace nel ridurre la prevalenza dei DTN, sia in Nord che in Sud America [36,37].[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Inositolo e prevenzione dei DTN<\/a><\/p>\n

Lo studio MRC vitamin [30] ha mostrato una riduzione del 70% nella ricorrenza dei DTN nelle gravidanze di donne che hanno assunto FA, rispetto a quelle che ricevevano integratori privi di folati. Successivamente, i programmi di aggiunte alimentari hanno evidenziato un declino del 33%\u201359% nella prevalenza dei DTN [37]. Pertanto, in tutti gli studi, una proporzione sconosciuta (forse 30%\u201360%) di DTN persiste nonostante l’uso di FA, e questi DTN potrebbero essere non responsivi alla supplementazione di FA. Studi di ricorrenza dei DTN in famiglie nonostante l’assunzione di alte dosi di FA [38] supportano ulteriormente l\u2019esistenza dei DTN non responsivi ai folati, mentre i modelli genetici di topi con DTN possono essere sensibili o resistenti al FA [17]. Ci\u00f2 suggerisce che, sebbene alcune alterazioni dello sviluppo che portano ai DTN siano suscettibili alla correzione mediante assunzione di FA esogeno, altre non lo sono.
\nLa prevenzione ulteriore dei DTN, oltre a quanto ottenibile con FA, richiede misure aggiuntive che in futuro potrebbero essere utilizzate insieme alla supplementazione di FA. La via di ricerca pi\u00f9 promettente riguarda la supplementazione con inositolo (vitamina B8), che \u00e8 un micronutriente essenziale per la chiusura del tubo neurale nel cervello degli embrioni di ratto [39]. Nel modello di topo con DTN a coda riccia (gene Grhl3), noto per essere resistente all’FA [40], \u00e8 stato riscontrato che l’inositolo \u00e8 efficace nel ridurre l’incidenza della spina bifida aperta, che \u00e8 il principale DTN in questo modello [41]. Entrambi gli steroisomeri pi\u00f9 abbondanti dell\u2019inositolo (myo-inositolo e D-chiro-inositolo) sono risultate efficaci, e non sono stati rilevati effetti avversi n\u00e9 per la madre n\u00e9 per il feto [42]. Studi successivi hanno mostrato che l’inositolo agisce per normalizzare la chiusura del tubo neurale attraverso la stimolazione di una via che coinvolge l’attivazione della proteina chinasi C [43] e la correzione di un difetto genetico nella proliferazione cellulare.
\nLa ricerca sull’inositolo \u00e8 ora progredita in studi clinici nelle gravidanze ad alto rischio di DTN. Nel 2002 \u00e8 stato riportato il primo caso di supplementazione di inositolo in una donna con due casi precedenti di DTN resistenti al FA [38]. Successivamente, sono stati descritti diversi altri casi di terapia con inositolo in gravidanze umane a rischio di presunti DTN resistenti al FA [44\u201346]. \u00c8 stato condotto uno studio pilota randomizzato per valutare la fattibilit\u00e0 di uno studio clinico su larga scala sull’efficacia dell’inositolo nella prevenzione dei DTN. Lo studio PONTI (Prevenzione dei difetti del tubo neurale con inositolo) ha reclutato donne che avevano avuto una o pi\u00f9 gravidanze precedenti con DTN [47]. Tra le 14 gravidanze assegnate casualmente a una supplementazione periconcezionale con myo-inositolo (1 g) e FA (5 mg) al giorno, sono nati bambini sani. In confronto, tra le 19 gravidanze assegnate casualmente a ricevere un placebo e FA, sono nati 18 bambini normali e un feto con anencefalia. In un ulteriore gruppo di gravidanze non randomizzate, 21 donne hanno assunto inositolo e FA e non hanno avuto recidive di DTN, mentre 3 donne hanno assunto solo FA e 2 hanno avuto recidive di DTN. Complessivamente, quindi, la supplementazione di inositolo + FA \u00e8 stata associata a nessuna recidiva su 35 gravidanze, mentre la sola FA (placebo) ha avuto 3 recidive su 22 gravidanze (p = 0,067).
\nNon sono state osservate recidive di DTN in oltre 80 donne ad alto rischio di DTN isolati che hanno assunto inositolo e FA periconcezionalmente nelle loro gravidanze successive. Dato che alcune di queste donne avevano avuto una storia di due gravidanze con DTN, ci si sarebbe aspettati che questo gruppo di gravidanze mostrasse tre o quattro ulteriori recidive. Pertanto, i dati disponibili sono coerenti con l’inositolo che ha un effetto preventivo sulla ricorrenza dei DTN quando assunto come supplemento con FA.
\nPer quanto riguarda la sicurezza della supplementazione di inositolo in gravidanza umana, il myo-inositolo \u00e8 stato utilizzato in molti contesti diversi, senza che siano stati riscontrati significativi effetti avversi. La prescrizione di inositolo \u00e8 ora diffusa come trattamento per la sindrome dell’ovaio policistico per ridurre il rischio diabete gestazionale e migliorare la qualit\u00e0 degli ovociti come coadiuvante all’iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) e al trasferimento di embrioni in vitro (IVF-ET). Una metanalisi di 965 donne incinte affette da diabete gestazionale (GDM) randomizzate a ricevere inositolo, placebo o nessun trattamento non ha mostrato eventi avversi significativi. Non sono state segnalate malformazioni congenite nei feti o nei neonati [48]. Una precedente revisione Cochrane su questo argomento ha concluso in modo simile che non sono stati associati eventi avversi alla supplementazione prenatale di inositolo [49]. Sia il mio-inositolo (1,75 g) che il D-chiro-inositolo (250 mg) sono stati utilizzati nel trattamento di 68 donne fino alla 24\u00aa settimana di gravidanza, senza segnalazioni di effetti avversi per la madre o il feto [50]. Pertanto, anche a dosaggi superiori ai tipici 0,5\u20131 g giornalieri, il myo-inositolo si \u00e8 dimostrato sicuro per l’uso nelle donne in gravidanza.[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]La consulenza alle famiglie a rischio di ricorrenza di DTN<\/a><\/p>\n

Quando si fornisce consulenza a una coppia sul rischio di recidiva dopo una gravidanza con DTN, \u00e8 necessario un approccio strutturato. Ci\u00f2 include l’accertamento della diagnosi precisa per la precedente gravidanza affetta da DTN (o gravidanze multiple), la determinazione del contesto in cui \u00e8 avvenuto il precedente DTN (ad esempio, l’uso di FA) e l’identificazione di eventuali fattori eziologici o predisponenti che potrebbero influire sul rischio di ricorrenza futura. I genitori chiedono tipicamente: “cosa \u00e8 successo?”, “perch\u00e9 \u00e8 successo?” e “succeder\u00e0 di nuovo nella nostra famiglia?”. Il compito del consulente \u00e8 offrire risposte il pi\u00f9 accurate possibile a queste domande, in una forma completamente comprensibile per i genitori.
\nAlle famiglie viene spesso detto da un professionista medico o operatore sanitario che la loro gravidanza con DTN \u00e8 “solo un evento casuale che \u00e8 improbabile che si ripeta”. Potrebbe essere consigliato loro di prendere dosi elevate (5 mg) di FA quando pianificano un’altra gravidanza e di “sperare nel meglio”. Dopo aver ricevuto risposte spesso poco utili da parte di professionisti medici, molti genitori cercano informazioni aggiuntive sui siti web, il che pu\u00f2 fornire loro fatti e opinioni contrastanti e portare a confusione e incertezza su come prepararsi per una futura gravidanza. Le famiglie si rivolgono regolarmente agli autori in questa fase, dicendo spesso che questo era il loro “ultimo tentativo”, avendo costantemente fallito nell\u2019 ottenere informazioni soddisfacenti da altre fonti.
\nSuggeriamo che le seguenti informazioni dovrebbero essere esaminate, ove possibile, quando si prepara la consulenza a una famiglia con una precedente gravidanza affetta da DTN. Per stabilire una diagnosi, \u00e8 essenziale una valutazione ecografica fetale del presunto DTN insieme a un rapporto su eventuali anomalie associate, insieme a risonanze magnetiche pre e postnatali, ove disponibili. Le valutazioni cliniche, genetiche e\/o patologiche sono preziose, ma l’esame post mortem fetale potrebbe non essere effettuato in quanto i DTN sono considerati relativamente “comuni” e le indagini di follow-up sono spesso ritenute non necessarie. Per stabilire i fattori predisponenti nella famiglia, \u00e8 necessaria un’anamnesi dettagliata da entrambi i genitori, comprese le storie di gravidanza e famiglia, e l’esposizione a farmaci in particolare anticonvulsivanti. Qualsiasi precedente caso di difetti congeniti alla nascita, perdite fetali e morti fetali deve essere documentato, deve essere disegnato un quadro familiare di almeno tre generazioni e deve essere valutata la potenziale consanguineit\u00e0. L’analisi citogenetica e\/o l’ibridazione genomica comparativa su array (aCGH) del feto, del neonato e\/o dei genitori possono essere preziose, anche se la maggior parte dei DTN “sporadici” non mostra anomalie in questi esami. Si possono ottenere livelli di omocisteina nel sangue materno, dei folati, della vitamina B12, e il genotipo MTHFR pu\u00f2 essere preso in considerazione, anche se questo non dovrebbe essere utilizzato per prevedere il rischio di recidiva nei singoli casi.
\nCon queste informazioni a disposizione, potrebbe essere possibile indicare una causa specifica per il DTN nella famiglia, anche se nella maggior parte dei casi tale causa non sar\u00e0 rilevabile. Quindi, il consulente indicher\u00e0 il rischio di recidiva di DTN e chieder\u00e0 se ha fatto uso di FA. Per i DTN, si utilizzano rischi empirici per informare la consulenza sui tassi di recidiva, poich\u00e9 la causa \u00e8 sconosciuta nella grande maggioranza dei casi. Dopo una gravidanza con DTN, il rischio di recidiva viene solitamente stimato intorno al 3%\u20135% (cio\u00e8 1 su 20\u201330), e questo aumenta di circa il 10%\u201320% (1 su 5\u201310) dopo 2 gravidanze affette. Ai parenti di primo grado vengono solitamente indicati tassi di recidiva simili a quelli delle donne che hanno avuto una gravidanza con DTN, mentre tassi di recidiva inferiori vengono indicati man mano che la vicinanza di parentela al caso diminuisce.
\nLe donne spesso dicono di aver assunto 400 \u03bcg di FA al giorno nella precedente gravidanza, ma \u00e8 necessario stabilire la frequenza e il periodo di gravidanza in cui \u00e8 avvenuta la supplementazione. La cosa pi\u00f9 importante \u00e8 se l’uso di FA \u00e8 stato periconcezionale (cio\u00e8 \u00e8 iniziato prima del concepimento) o solo dopo la conferma della gravidanza. In quest’ultimo caso, il DTN \u00e8 probabilmente emerso in assenza di supplementazione di FA. Per le donne che non hanno assunto FA periconcezionalmente, la raccomandazione pi\u00f9 importante \u00e8 di assumere dosi elevate (5 mg) di FA in preparazione per la prossima gravidanza.
\nPer le donne che riferiscono un uso di FA periconcezionale in gravidanza con DTN, \u00e8 opportuno discutere del concetto di non rispondenza all’acido folico, con un riassunto comprensibile delle prove. Il FA potrebbe non essere in grado di prevenire tutti i DTN. Spesso chiedono se \u00e8 disponibile un test per mostrare se sono responsivi o non responsivi al FA e dovrebbero essere informati che attualmente non esiste un test, poich\u00e9 il meccanismo sottostante della rispondenza del FA \u00e8 sconosciuto. Dovrebbe essere raccomandato l’uso di alte dosi di FA, e inoltre, ai genitori pu\u00f2 essere comunicata la possibilit\u00e0 che l’integrazione di inositolo possa essere vantaggiosa, specialmente per i casi non responsivi al FA. \u00c8 importante sottolineare che l’uso di inositolo \u00e8 ancora in fase di ricerca e che la sua efficacia non \u00e8 ancora dimostrata in uno studio clinico su larga scala. Anche la sicurezza dell’inositolo dovrebbe essere affrontata, affermando che finora si \u00e8 dimostrato sicuro in gravidanza, ma che effetti avversi potrebbero manifestarsi con un maggiore utilizzo. Si dovrebbe chiedere ai genitori di verificare con il medico che supervisiona le loro gravidanze la supplementazione di inositolo.
\nSe una famiglia \u00e8 interessata all’uso di inositolo, dovrebbero essere descritti il momento (periconcezionale, fino alla 12\u00b0 settimana di gravidanza), la dose (1 g al giorno) e la formulazione (myo-inositolo puro senza ingredienti attivi aggiuntivi). Dovrebbe essere indicata la formulazione di di myo-inositolo (compresse o capsule da 0,5 g), in modo che i genitori possano acquistarlo direttamente. Il follow-up \u00e8 estremamente utile per aumentare le prove e tutte le famiglie dovrebbero essere invitate a fornire feedback sulle future gravidanze, con dettagli sul regime di supplementazione scelto, ove pertinente.[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Conclusioni e prospettive future<\/a><\/p>\n

La prevenzione primaria dei DTN mediante l’acido folico \u00e8 una realt\u00e0 clinica, ma nella pratica questa \u00e8 incompleta, con fino al 60% dei casi che si dimostrano non responsivi all’acido folico. L’inositolo ha una base di prove in espansione che suggerisce l’efficacia nella prevenzione dei casi non responsivi all’acido folico ed \u00e8 attualmente utilizzato dalle famiglie su base individuale. Un futuro studio clinico su larga scala \u00e8 necessario per stabilire se l’inositolo, in combinazione con l’acido folico, sia veramente efficace nella prevenzione di una percentuale maggiore di DTN rispetto all’acido folico da solo. Resta da stabilire se la supplementazione di inositolo dovrebbe essere raccomandata anche per le gravidanze a basso rischio (cio\u00e8 quelle senza una storia familiare di DTN). Storicamente, l’efficacia della supplementazione di acido folico \u00e8 stata dimostrata per la recidiva di DTN e successivi studi hanno supportato la prevenzione dei primi casi di DTN. Sembra ragionevole seguire un percorso simile verso l’uso su scala nazionale dell’inositolo.[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Bibliografia<\/a><\/p>\n

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Articoli in evidenza<\/h2>\n

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