[et_pb_section fb_built=”1″ _builder_version=”4.16″ _module_preset=”default” custom_padding=”54px|||||” global_colors_info=”{}”][et_pb_row _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_column type=”4_4″ _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]<\/p>\n
Evanthia Diamanti-Kandarakis a<\/sup>, Olga Papaloub b<\/sup> eChristophe O. Soulagec c,d<\/sup> [\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][et_pb_row _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_column type=”4_4″ _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]<\/p>\n INDICE CAPITOLO 3<\/strong> [\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][et_pb_row _builder_version=”4.16″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_column type=”4_4″ _builder_version=”4.16″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]Introduzione<\/a><\/p>\n L\u2019industrializzazione, i progressi tecnologici e i loro concomitanti effetti ambientali, cos\u00ec come la rapida crescita della prosperit\u00e0 delle societ\u00e0 \u201coccidentalizzate\u201d, hanno dato i natali alla piaga del 21\u00b0 secolo, vale a dire, i disordini metabolici. Attraverso le sue due principali espressioni cliniche, l\u2019obesit\u00e0 e il diabete mellito di tipo 2 (T2DM), il disordine metabolico \u00e8 sempre pi\u00f9 frequente, rappresentando una delle maggiori minacce per la salute, a causa delle sue conseguenze croniche e dei suoi effetti dannosi sulla qualit\u00e0 della vita e sulla longevit\u00e0 umana [1].<\/p>\n Per poter essere in grado di limitare il suo fiorente decorso, comprendere la fisiopatologia del disordine metabolico \u00e8 stato riconosciuto come una priorit\u00e0 globale. Il metabolismo energetico dell\u2019uomo \u00e8 regolato da un\u2019incessante interazione ormonale, che coordina l\u2019apporto di cibo e il dispendio energetico, attraverso organi e tessuti metabolicamente attivi, come il fegato, il pancreas, il tessuto adiposo, il cervello, lo stomaco e la tiroide. La predisposizione genetica, i fattori ambientali che agiscono gi\u00e0 durante la gestazione e gli stili di vita definiscono la \u201cidentit\u00e0 metabolica\u201d di un individuo, attraverso i loro effetti sull\u2019omeostasi energetica. Se da una parte la conoscenza delle basi del disordine metabolico continua ad aumentare, identificando nuovi targets fisiopatologici, le opzioni terapeutiche dovrebbero essere ampliate, offrendo una speranza per affrontare questa pandemia nel futuro.<\/p>\n In questo contesto, negli ultimi 20 anni l\u2019inositolo \u00e8 stato introdotto come un modulatore fisiologico del segnale dell\u2019insulina e del metabolismo del glucosio. Inoltre, il rapporto tra i suoi metaboliti, myo- e D-chiro-inositolo, \u00e8 cruciale per lo stato di salute di organi e tessuti, mentre uno squilibrio nei loro livelli o una loro deplezione nei tessuti periferici possono spiegare condizioni patologiche, inclusi i disordini metabolici. Pertanto, c\u2019\u00e8 un crescente interesse scientifico sulle possibili implicazioni terapeutiche degli inositoli nella gestione terapeutica dei disordini metabolici. Fino a oggi, i dati riportati in letteratura sono piuttosto incoraggianti, ma \u00e8 necessario un numero maggiore di consolidate evidenze per stabilire la loro efficacia terapeutica in studi in larga scala [2].[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]L’\u201cepidemia metabolica\u201d globale: substrato comune per un insieme di disordini<\/a><\/p>\n Prevalenza e manifestazioni cliniche<\/em><\/strong><\/p>\n Il disordine metabolico consiste in un\u2019entit\u00e0 eterogenea sia a livello patogenetico che clinico, evidenziata come la pi\u00f9 importante emergenza sanitaria pubblica negli ultimi 50 anni, dato che si accompagna a multimorbilit\u00e0. L\u2019obesit\u00e0 addominale, la dislipidemia, l\u2019ipertensione, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), la sindrome metabolica, e il T2DM definiscono la \u201ccostellazione\u201d dei disordini metabolici (Figura 1), e tutti questi sono strettamente correlati a un aumento del rischio di patologie croniche, come la patologia cardiovascolare (CVD), l\u2019ipertensione, il cancro, le patologie neurologiche, e la sindrome dell\u2019ovaio policistico (PCOS) [3].<\/p>\n L\u2019obesit\u00e0 e il T2DM attualmente affliggono centinaia di milioni di individui di tutte le et\u00e0 a livello globale e si prevede un aumento durante la prossima decade. Nello specifico, pi\u00f9 di 800 milioni di persone nel mondo sono obese, contemporaneamente ci si aspetta che nella prossima decade l\u2019obesit\u00e0 infantile arrivi al 60%, raggiungendo quasi i 250 milioni di affetti entro il 2030 [4]. Allo stesso modo, si sta documentando un esponenziale aumento delle persone con diagnosi di diabete mellito (DM), che da 108 milioni nel 1980 \u00e8 passato a 462 milioni nel 2017, corrispondenti al 6.28% della popolazione totale [5].[\/et_pb_text][et_pb_image src=”https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/costellazione.png” title_text=”costellazione” align=”center” _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][\/et_pb_image][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]<\/p>\n Figura 1:<\/strong> La \u201ccostellazione\u201d dei disordini metabolici. La malattia metabolica \u00e8 un\u2019entit\u00e0 eterogenea sia a livello patogenetico che clinico, che comporta un insieme di condizioni cliniche, come l\u2019obesit\u00e0 addominale, la dislipidemia, l\u2019ipertensione, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), la sindrome metabolica, il diabete mellito di tipo 2 (T2DM), ciascuna delle quali predispone allo sviluppo di molteplici patologie croniche, incluse la patologia cardiovascolare (CVD), l\u2019ipertensione, il cancro, i disordini neurologici, e la sindrome dell\u2019ovaio policistico (PCOS).<\/p>\n Come anticipato, questi drammatici dati epidemiologici si associano a un aumento di morbidit\u00e0 e mortalit\u00e0, a una ridotta qualit\u00e0 di vita e, inevitabilmente, e a un\u2019escalation della spesa sanitaria mondiale. Se consideriamo l\u2019indice di massa corporea (BMI), il rischio di multimorbilit\u00e0 cardiometabolica (es. T2DM, attacco coronarico e stroke) \u00e8 il doppio nei pazienti sovrappeso e pi\u00f9 di tre volte nelle persone gravemente obese, raffrontato agli individui con un BMI normale [6]. Tralasciando le morbilit\u00e0, non ci sono dubbi che i disordini metabolici contribuiscono con importanza al dato di mortalit\u00e0 della popolazione. In un recente studio inglese e scozzese \u00e8 stato evidenziato come l\u2019eccesso di adipe a oggi conti un maggior numero di morti rispetto al fumo di sigaretta nelle persone di et\u00e0 media e avanzata [7]. Inoltre, nel 2019, il diabete \u00e8 stata la nona causa di morte, stimando 1,5 milioni di morti causate da questa patologia [5].<\/p>\n La continua pandemia da COVID-19 ha fatto emergere lo scarso benessere metabolico della nostra societ\u00e0 e il suo enorme onere per la salute pubblica. Ci sono forti evidenze che le persone con malattie metaboliche non solo sono pi\u00f9 suscettibili a un\u2019infezione pi\u00f9 aggressiva da COVID-19 e a peggiori esiti, ma anche a un aumentato rischio di sequele acute post Covid-19.[8]. Ad esempio, in un recente studio, che ha coinvolto 46.441 pazienti ospedalizzati con il COVID-19, la sindrome metabolica \u00e8 stata associata a un maggior rischio di ricovero presso le unit\u00e0 di terapie intensive (ICU) (adjusted odds ratio [aOR], 1,32), di ventilazione meccanica (aOR, 1,45), di sindrome acuta da distress respiratorio (ARDS) (aOR, 1,36), di mortalit\u00e0 (aOR, 1,19), e di una pi\u00f9 lunga ospedalizzazione e permanenza nella ICU [9]. Riguardo l\u2019ospedalizzazione, \u00e8 stato stimato che approssimativamente il 20,5% delle ospedalizzazioni causa COVID-19 negli USA sono attribuibili al diabete mellito, il 30,2% all\u2019obesit\u00e0 (BMI \u226530 kg\/m2), il 26,2% all\u2019ipertensione, e il 11,7% allo scompenso cardiaco, che insieme costituiscono pi\u00f9 di 500.000 ospedalizzazioni da COVID-19 [10].<\/p>\n Non a caso, se proviamo a trasformare queste percentuali in dati finanziari, i numeri sono altrettanto preoccupanti. In accordo al CDC, il costo medico annuale stimato per l\u2019obesit\u00e0 negli Stati Uniti nel 2008 \u00e8 stato pari a 147 bilioni di dollari [11] e si presume superi 1 trilione di dollari nel 2025 [4]. Allo stesso modo, anche l\u2019onere economico del T2DM \u00e8 sbalorditivo. In uno studio condotto dall\u2019Associazione Diabete Americana (ADA), \u00e8 stato stimato che i costi totali legati alla diagnosi di diabete sono cresciuti da 245 bilioni di dollari nel 2012 a 327 bilioni nel 2017 (297$ nei costi medici diretti e 90$ bilioni nella riduzione della produttivit\u00e0), che rappresenta una crescita del 26% nell\u2019arco dei cinque anni. Inoltre, \u00e8 stato calcolato che le persone affette da T2DM hanno una spesa medica approssimativamente di 2,3 volte superiore, rispetto al resto della popolazione [12].<\/p>\n In conclusione, diventa sempre pi\u00f9 chiaro come il benessere cardiometabolico sia cruciale per il benessere e la longevit\u00e0 dell\u2019individuo. Combattere i disordini metabolici e le loro conseguenze avverse \u00e8 l\u2019enorme sfida per la tutela della salute pubblica, anche se gli attuali sforzi e strategie restano inadeguati per limitarne il decorso. Nell\u2019era post-pandemica, la salute metabolica dovrebbe essere una priorit\u00e0 nel sistema sanitario globale, cos\u00ec da tenere sotto controllo in maniera efficace la crescente prevalenza della multimorbilit\u00e0 metabolica. <\/p>\n [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]Componenti fisiopatologici della malattia metabolica <\/a><\/p>\n Nella sua forma libera, il myo-Ins si comporta come osmolita agendo nella citoprotezione; da un punto di vista evolutivo questa \u00e8 anche la sua prima funzione fisiologica. In tal senso, i ruoli di questa molecola includono la compensazione osmotica, la stabilizzazione proteica e la prevenzione del congelamento, quando la componente acquosa dei tessuti raggiunge basse temperature [30]. Il D-chiro-inositolo (D-chiro-Ins), uno stereoisomero del myo-Ins, \u00e8 un altro inositolo di grande interesse. La produzione endogena di questi due stereoisomeri varia a seconda delle specifiche necessit\u00e0 del tessuto [31]. Ad esempio, nelle donne sane, il loro rapporto nel plasma \u00e8 40:1 [32], mentre nel fluido follicolare ovarico \u00e8 circa 100:1 [33]. In generale, esistono sette stereoisomeri del myo-Ins, che si formano naturalmente (scyllo-, muco, epi-, neo-, allo-, D- e L-chiro-inositolo), attraverso diversi enzimi isomerasi e un cis-inositolo, la cui esistenza in natura non \u00e8 conosciuta [34].<\/p>\n Circa il 7% – 9% di myo-Ins viene trasformato in D-chiro-Ins come dimostrato dal composto 3H-radiomarcato; invece, gli altri stereoisomeri sono presenti in basse quantit\u00e0, non pi\u00f9 del 0.06% del totale del myo-Ins radiomarcato [35]. Alcuni distretti corporei, come il cervello, il cuore e le ovaie utilizzano grandi quantit\u00e0 di glucosio; per questa ragione loro mostrano un significativo contenuto di myo-Ins rispetto ad altri tessuti [36]. Per esempio, il cervello contiene livelli di myo-Ins da 10 a 15 volte pi\u00f9 alti del sangue [37]. Il D-chiro-Ins \u00e8 ottenuto dal myo-Ins attraverso una reazione unidirezionale. L\u2019enzima chiave che catalizza questa reazione \u00e8 l\u2019epimerasi, un enzima tessuto-specifico e nicotinamide adenina dinucletotide (NAD)-NADH- dipendente, che lavora sotto lo stimolo dell\u2019insulina [38]. In questo modo, ogni organo e tessuto sfrutta il rapporto specifico e appropriato che c\u2019\u00e8 tra il contenuto di myo-Ins e D-chiro-Ins, necessario per mantenere le condizioni fisiologiche [39].[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]Omeostasi energetica e metabolismo del glucosio: il ruolo emergente degli inositoli<\/a><\/p>\n Gli inositoli sono fisiologicamente coinvolti nella segnalazione dell’insulina In determinate condizioni, il controllo del trasporto del glucosio da parte dell’insulina sembra non essere connesso al suo effetto sulla sintesi del glicogeno [24,25], suggerendo che la segnalazione dell’insulina potrebbe procedere lungo diverse vie per il trasporto del glucosio e il suo metabolismo [26]. Larner e colleghi hanno suggerito che, oltre agli eventi di fosforilazione avviati dall’attivazione del recettore tirosinchinasico, potrebbero essere generati anche alcuni secondi messaggeri intracellulari dell’insulina [27]. Questi presunti secondi messaggeri dell’insulina sono stati storicamente estratti da tessuti sensibili all’insulina (ad esempio, fegato o muscoli) stimolati con insulina e hanno mostrato attivit\u00e0 insulino-mimetica in vitro e in vivo [27]. Il myo-inositolo (MI) e il D-chiro inositolo (DCI) sono i principali componenti di questi secondi messaggeri rilasciati durante l’attivazione della via di segnalazione dell’insulina.<\/p>\n Questi secondi messaggeri generati in risposta all’insulina vengono chiamati “inositolo fosfoglicani” (IPG) [28]. L’analisi strutturale degli IPG insulino-mimetici isolati dai tessuti bersaglio dell’insulina nei mammiferi ha rivelato due tipi diversi di IPG [29]. Gli IPG di tipo A sono composti da MI e D-glucosammina, mentre gli IPG di tipo P sono composti da D-galattosammina e 3-O-metil-DCI (ovvero la forma metilata in posizione 3 del DCI). Queste due classi di IPG mostrano ulteriori attivit\u00e0 biologiche diverse. Mentre gli IPG-A imitano l’attivit\u00e0 lipogenica dell’insulina nel tessuto adiposo e inibiscono la proteina chinasi dipendente da cAMP (PKA) [29], gli IPG-P imitano l’effetto glicogenico dell’insulina nel muscolo e nel fegato attraverso la stimolazione della piruvato deidrogenasi fosfatasi (PDHP) [29-31].<\/p>\n Gli IPG di tipo A sono correlati ai glicolipidi del glicosilfosfatidilinositolo (GPI), un componente principale degli ancoraggi GPI presenti sulla superficie di tutte le cellule dei mammiferi. L’origine degli IPG di tipo P nelle cellule dei mammiferi, tuttavia, rimane poco chiara. Si ritiene che l’insulina stimoli la scissione degli ancoraggi GPI da parte di alcune fosfolipasi C (PLC) e\/o fosfolipasi D (PLD) con la produzione di IPG liberi all’esterno delle cellule [32]. Gli IPG vengono quindi trasportati all’interno delle cellule attraverso un trasportatore a processo energetico sconosciuto [33]. Gli IPG attivano la fosfoproteina fosfatasi 2C\u03b1 (PP2C\u03b1) citosolica [34]. PP2C defosforila e attiva sia la glicogeno sintasi (GS) che la PI3K [35]. La PP2C\u03b1 attivata stimola ulteriormente la GS sia attraverso meccanismi diretti che indiretti, tramite la via PI3K\/Akt. Gli IPG stimolano l’attivit\u00e0 della piruvato deidrogenasi (PDH) attraverso l’attivazione della fosfatasi della piruvato deidrogenasi (PDHP) [36,37] e quindi potenziano il metabolismo ossidativo del glucosio attraverso il ciclo dell’acido tricarbossilico [27] (Figura 2). Le specifiche attivit\u00e0 biologiche di diversi IPG insulino-mimetici sono state esaminate e raccolte da Goel et al. [38]. Per ottenere una migliore comprensione della relazione struttura-attivit\u00e0 degli IPG, Hecht et al. [39] hanno sintetizzato chimicamente un gruppo di IPG che sono stati ampiamente testati sia in vitro che in vivo (fosforilazione di PKB\/Akt, captazione del glucosio, test di lipogenesi, attivit\u00e0 ipoglicemica). Contrariamente a quanto riportato in precedenza, nessuno degli IPG sintetici testati era insulino-mimetico, mettendo in discussione il loro effettivo farmacoforo e\/o la loro attivit\u00e0 biologica.[\/et_pb_text][et_pb_image src=”https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/inositolo.png” title_text=”inositolo” align=”center” _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][\/et_pb_image][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]<\/p>\n Figura 2<\/strong> Inositolo fosfoglicani (IPG) come secondi messaggeri dell’insulina. Nella via canonica di segnalazione, quando l’insulina lega il suo recettore (IR), il recettore si autofosforila, recluta e attiva la proteina adattatrice IRS-1. L’IRS-1 attivato attiva la PI3K per generare PIP3, che a sua volta attiva PDK1 e successivamente PKB\/Akt. PKB\/Akt attivato induce la traslocazione dei trasportatori del glucosio GLUT-4 sulla membrana plasmatica per permettere al glucosio extracellulare di entrare nelle cellule (muscolari e adipose). Nelle cellule muscolari e epatiche, PKB\/Akt inibisce GSK3 per promuovere la sintesi del glicogeno. Secondo la teoria di Larner e Brautigan, l’attivazione del recettore dell’insulina potrebbe anche essere accoppiata a una proteina G eterotrimerica che potrebbe attivare una fosfolipasi C o D responsabile dell’idrolisi di GPI con il rilascio di inositolo-fosfoglicani solubili (IPG) all’esterno della cellula. Attraverso un trasportatore sconosciuto, gli IPG vengono importati all’interno delle cellule dove agiscono come secondi messaggeri dell’insulina. Nel citoplasma, gli IPG attivano PP2C\u03b1 che contribuisce all’attivazione della glicogeno sintasi (GS). Nei mitocondri, gli IPG attivano PDHP per potenziare l’attivit\u00e0 di PDH e promuovere il metabolismo ossidativo del glucosio. Si noti che tutti i pathway molecolari presentati in questa figura possono verificarsi in diversi tipi di cellule (ad esempio, captazione del glucosio nelle cellule adipose e muscolari, sintesi del glicogeno nelle cellule epatiche e muscolari). GLUT-4, trasportatore del glucosio 4; GPI, glicosilfosfatidilinositolo; GS, glicogeno sintasi; GSK3, glicogeno sintasi chinasi 3; IR, recettore dell’insulina; IPG, inositolo-fosfoglicano; IRS1, substrato del recettore dell’insulina 1; PDH, piruvato deidrogenasi; PDHP, fosfatasi piruvato deidrogenasi; PDK-1, chinasi dipendente da 3-fosfoinositide 1; PI3K, fosfoinositide-3-chinasi; PIP3, fosfatidilinositolo 4,5 bisfosfato; PKB\/Akt, proteina chinasi B\/Akt; PP2C\u03b1, fosfatasi fosfoproteina 2C alfa. Adattato da Croze, M. L., Soulage, C. O. (2013). Potential role and therapeutic interests of myo-inositol in metabolic diseases. Biochimie, 95(10), 1811\u20131827.Biochimie, 95(10), 1811\u20131827. https<\/p>\n [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]Ulteriori studi sperimentali sono comunque necessari per comprendere meglio e documentare l’attivit\u00e0 biologica degli IPG come mediatori intracellulari degli effetti dell’insulina. Oltre al loro effetto sulla segnalazione dell’insulina, gli inositolo-fosfoglicani contenenti DCI (DCI-IPG) stimolano la secrezione di insulina dalle cellule \u03b2 pancreatiche [41] attraverso la chiusura dei canali del potassio sensibili all’ATP. Infatti, l’effetto dei DCI-IPG sulla secrezione di insulina viene impedito dal blocco farmacologico dei canali del potassio sensibili all’ATP mediante la tolbutamide. L’effetto dei DCI-IPG sui canali del potassio sensibili all’ATP \u00e8 anche mediato dalla proteina fosfatasi 2C (PP2C), poich\u00e9 il silenziamento genetico del gene PP2C previene questo effetto [41]. Inoltre, \u00e8 stato dimostrato che l’IP7 favorisce la secrezione di insulina da parte delle cellule \u03b2 pancreatiche [42].[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]I meccanismi molecolari e gli effetti metabolici: Dati sperimentali e animali<\/a><\/p>\n Ci sono sempre pi\u00f9 prove sperimentali che gli inositoli o i derivati dell’inositolo potrebbero migliorare il metabolismo del glucosio e il controllo glicemico (come riassunto in Ref. [43]). La maggior parte degli studi sperimentali si \u00e8 concentrata su un alcuni di composti, principalmente MI, DCI e D-pinitolo (DPI).[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]Il myo-inositolo (MI)<\/a><\/p>\n L’azione ipoglicemica del MI, assunto con la dieta, \u00e8 stata inizialmente riportata da Ortmeyer et al. nella scimmia Rhesus con diabete di tipo 2 [44,45]. Il MI (0,9 e 1,2 g\/kg di peso corporeo) migliora la tolleranza al glucosio nei topi principalmente attraverso un effetto di sensibilizzazione all’insulina [46] e aumenta la traslocazione di GLUT4 sulla membrana plasmatica [47]. Il MI sembra essere efficace anche in diversi modelli animali di diabete, anche se esistono alcuni dati contrastanti. Il MI (1% nella dieta, oltre ad alcune vitamine) migliora la sensibilit\u00e0 all’insulina nelle topoline incinte db\/+ utilizzate come modello di diabete gestazionale [48]. Il MI (1 g\/kg di peso corporeo) riduce l’assorbimento intestinale del glucosio e aumenta il prelievo di glucosio nel muscolo sia nei ratti normali sia nei ratti diabetici di tipo 2 [49]. Il MI (25-50 mg\/kg di peso corporeo) migliora il controllo glicemico e la dislipidemia nei ratti con diabete di tipo 2 [50]. Nelle cellule endoteliali umane, il MI (fino a 1 mmol\/L) ha un effetto insulino-mimetico e stimola la via di segnalazione dell’insulina, come dimostrato dalla fosforilazione di PKB\/Akt [51].<\/p>\n La supplementazione orale di MI (50 mg\/kg di peso corporeo) riduce l’insulino-resistenza (attraverso la soppressione del segnale fosfo-STAT3 e IL6) in un modello murino affetto da sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) [52]. La supplementazione di MI (da 0,4 a 10 mg al giorno) durante l’allattamento migliora la salute metabolica e l’insulino-resistenza nei ratti maschi esposti a una nutrizione fetale inadeguata e a una dieta diabetogena in et\u00e0 adulta, mentre sorprendentemente non si \u00e8 osservato alcun effetto nelle femmine [53]. Al contrario di questi dati, il MI (1% nella dieta) non \u00e8 riuscito a migliorare il controllo glicemico nei ratti diabetici di tipo 1 [54] o somministrato a dosi di 0,58 g\/kg di peso corporeo non \u00e8 riuscito a migliorare l’insulino-resistenza nei topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi [55]. Tuttavia, questa ultima dose potrebbe essere troppo bassa per produrre effetti significativi.[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]Il D-chiro-inositolo (DCI)<\/a><\/p>\n Mostra attivit\u00e0 insulino-mimetica e insulino-sensibilizzante ancora pi\u00f9 potenti rispetto al MI [27,56\u201358]. Nelle cellule endoteliali umane, il DCI (fino a 1 mmol\/L) \u00e8 insulino-mimetico e stimola la fosforilazione di PKB\/Akt [51]. L’infusione di DCI-fosfoglicano normalizza la glicemia plasmatica nei ratti diabetici di tipo 1 [59], mentre il DCI (15 mg\/kg di peso corporeo) da solo diminuisce la glicemia plasmatica nei ratti diabetici di tipo 2 [60]. Il DCI (30-60 mg\/kg di peso corporeo) migliora l’assorbimento del glucosio mediato dall’insulina nei ratti con diabete di tipo 2 [61]. L’assunzione, attraverso la dieta, di DCI in topi obesi diabetici KK-A(y) riduce la glicemia plasmatica, migliora la tolleranza al glucosio e aumenta il contenuto di insulina nel pancreas [62]. <\/p>\n In un’analisi transcrittomica su epatociti primari incubati con palmitato per indurre insulino-resistenza, il DCI (10 \u03bcmol\/L) ha modificato il profilo dell\u2019espressione di geni specificamente correlati all\u2019insulino-resistenza e al metabolismo del glucosio [63]. Il DCI (35 e 70 mg\/kg di peso corporeo, per os) migliora significativamente il metabolismo del glucosio e previene la glucotossicit\u00e0 (ad esempio, la produzione di prodotti finali di glicazione avanzata) nei topi diabetici db\/db [64]. Il DCI migliora la sensibilit\u00e0 all’insulina attraverso l’inibizione della gluconeogenesi epatica e la riduzione della produzione epatica di glucosio (tramite la stimolazione della via di segnalazione PKC-\u03b5-IRS\/PI3K\/Akt) nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi [65].[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]Il D-pinitolo (DPI)<\/a><\/p>\n Il DPI, o 3-O-metil-chiro-inositolo, \u00e8 un derivato metilato di DCI comunemente presente nelle piante e nelle verdure (ovvero una fonte dietetica significativa di DCI). Somministrato ai topi, il DPI (2 g\/kg ip) stimola la translocazione di GLUT4 sulla membrana plasmatica a livello del muscolo scheletrico [47]. Il DPI (5 mg\/kg di peso corporeo) riduce la glicemia plasmatica nei ratti affetti da diabete di tipo 2 indotto da streptozotocina a basso dosaggio [60]. Il DPI attiva la via di segnalazione dell’insulina (via PI3K\/Akt) nell’ipotalamo e potrebbe quindi essere utile per prevenire disturbi cerebrali associati all’insulino-resistenza [66]. Nei topi obesi, il DPI potenzia la secrezione insulinica indotta dal glucosio, ma promuove la lipogenesi epatica e l’accumulo di trigliceridi nel fegato [67]. Nei ratti, il DPI somministrato per via orale riduce la secrezione insulinica attraverso l\u2019aumento dell\u2019espressione della ghrelina (un noto inibitore della secrezione insulinica) e inibisce la produzione epatica di glucosio [68].[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]Tradurre il contesto patogenetico in un possibile ruolo terapeutico degli inositoli nelle malattie metaboliche<\/a><\/p>\n Obesit\u00e0<\/em><\/strong> A causa di tutti i ruoli fisiologici precedentemente menzionati nel metabolismo energetico e nella segnalazione dell’insulina, l’integrazione di inositolo ha attratto l’interesse scientifico per i presunti effetti sulla gestione del peso e sulla funzione insulinica [70]. I dati primari provengono da modelli animali, in cui i topi knockout per l’inositolo esafosfato chinasi (IP6K) mostravano un peso corporeo ridotto, con una riduzione della percentuale di massa grassa e un aumento concomitante della percentuale di massa magra. Inoltre, quando sono stati sottoposti a una dieta ad alto contenuto di grassi, i topi knockout per IP6K sono risultati resistenti all’obesit\u00e0 e caratterizzati da un profilo metabolico migliore, compresa una diminuzione della glicemia, del colesterolo totale, dei trigliceridi, della funzione epatica e della leptina, attribuita alla riduzione del percorso Akt [40, 71, 72]. Akt \u00e8 una chinasi serina\/treonina che regola l’omeostasi del glucosio e la traduzione delle proteine, rispettivamente, attraverso i percorsi GSK3\u03b2 e mTOR, che erano espressi in modo anomalo nel muscolo scheletrico, nel tessuto adiposo bianco e nel fegato dei topi con una delezione mirata di IP6K1, limitando la resistenza insulinica e l’adipogenesi e fungendo da potenziale bersaglio terapeutico per l’obesit\u00e0 e il diabete [40] (vedi Fig. 3).<\/p>\n La ristrutturazione del tessuto adiposo bianco (WAT) e la regolazione dell’energia sono cruciali per la patogenesi dell’obesit\u00e0. Il WAT risponde all’eccesso calorico attraverso un’espansione salutare o non salutare. L’espansione salutare, tramite iperplasia degli adipociti, protegge dalle complicanze metaboliche dell’obesit\u00e0. D’altra parte, l’espansione non salutare, tramite ipertrofia degli adipociti, \u00e8 accompagnata da alterazioni dannose del metabolismo cellulare, tra cui un aumento della lipolisi e della fuoriuscita di acidi grassi liberi (FFA), un’alterata segnalazione dell’insulina in parte dovuta alla lipotossicit\u00e0, un aumento dell’infiammazione, una secrezione alterata di adipochine e un accumulo di grasso ectopico [73]. Pertanto, comprendere la fisiologia del tessuto adiposo e il suo contributo nell’omeostasi energetica sistemica, nonch\u00e9 il suo mirato trattamento terapeutico, \u00e8 essenziale per affrontare l’obesit\u00e0 e le sue comorbilit\u00e0 metaboliche. In questo contesto, il ruolo dell’inositolo nel metabolismo del tessuto adiposo \u00e8 stato recentemente valutato in uno studio sperimentale che ha utilizzato una linea cellulare di adipociti umani. In tale studio, gli autori hanno scoperto che il DCI \u00e8 attivamente coinvolto nella fisiologica differenziazione e funzionalit\u00e0 degli adipociti umani, dove agisce in sinergia con l’insulina e gli estrogeni attraverso il reclutamento di vie di trasduzione del segnale coinvolte nello stoccaggio dei lipidi e del glucosio, aumentando l’espressione e l’attivazione di IRS1 e GLUT4 [74]. Allo stesso modo, l’eliminazione di IP6K1 nelle cellule adipose di un modello murino aumenta la spesa energetica e l’ossidazione dei lipidi tramite la proteina chinasi attivata dall’AMP (AMPK) e diminuisce la sintesi degli acidi grassi negli adipociti 3T3-L1 [75].[\/et_pb_text][et_pb_image src=”https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/Immagine3-rev-def.png” title_text=”Immagine3-rev-def” align=”center” _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″][\/et_pb_image][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]<\/p>\n Figura. 3<\/strong> Riepilogo delle azioni degli inositoli nei disturbi metabolici. Gli inositoli sembrano essere promettenti nel mirare alla maggior parte degli aspetti dei disturbi metabolici. Sono mostrati anche i possibili meccanismi. Inositolo esafosfato chinasi 1 (IP6K1), proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), colesterolo totale (TCHOL), trigliceridi (TGL), lipoproteine ad alta densit\u00e0 (HDL), malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD), proteina disaccoppiante 1 (UCP1), coattivatore 1-alfa del recettore gamma attivato dal proliferatore di perossisomi (PGC1), dominio PR contenente il gene 16 (PRDM16), recettore alfa attivato dal proliferatore di perossisomi (PPAR\u03b1), insulina (Ins), estrogeno (Est), substrato del recettore dell’insulina 1 (IRS1), trasportatore del glucosio di tipo 4 (GLUT4), diabete mellito di tipo 2 (T2DM), sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), glucosio (Glu), Valutazione del modello di omeostasi dell’insulino-resistenza (HOMA-IR), emoglobina glicata (HbA1c), indice di massa corporea (BMI), diabete mellito gestazionale (GDM), trattamento (Tx).<\/p>\n [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]Infine, l’inositolo sembra essere coinvolto anche nel processo fisiologico innato di \u201cbruciatura\u201d del tessuto adiposo bianco (WAT browning), che porta a un aumento della termogenesi cellulare e della spesa energetica. In particolare, la soppressione di IP6K1 negli adipociti ha portato ad un incremento del consumo di ossigeno e dell’espressione di geni coinvolti nella “bruciatura” degli adipociti, come la proteina disaccoppiante 1 (UCP1), il coattivatore 1-alfa del recettore gamma attivato dal proliferatore dei perossisomi (PGC1), il dominio PR contenente 16 (PRDM16) e il recettore alfa attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPAR\u03b1), indicando che l’eliminazione di IP6K1 potrebbe potenziare la “bruciatura” degli adipociti [76].<\/p>\n Un altro attore recentemente scoperto nella patogenesi dell’obesit\u00e0 \u00e8 il microbiota intestinale, la comunit\u00e0 collettiva di microrganismi presenti nel tratto gastrointestinale. Oltre al loro ruolo gastrointestinale, la composizione del microbiota intestinale \u00e8 cruciale nel modificare i processi metabolici attraverso vari meccanismi. Ad esempio, un’elevata presenza di batteri che fermentano i carboidrati porta ad un aumento della velocit\u00e0 di sintesi degli acidi grassi a catena corta (SCFA), fornendo una fonte extra di energia per l’ospite, che viene poi immagazzinata come lipidi o glucosio. Inoltre, il microbiota pu\u00f2 aggravare l’infiammazione di basso grado e, di conseguenza, la resistenza all’insulina, aumentando la permeabilit\u00e0 intestinale ai lipopolisaccaridi batterici (LPS) [77,78]. Sebbene i dati siano ancora estremamente limitati, sembra che l’assunzione di MI (myo-inositolo) possa avere un ruolo metabolico in sinergia con il microbiota intestinale. In uno studio condotto su ratti alimentati con una dieta ad alto contenuto di saccarosio, l’assunzione di MI ha normalizzato la concentrazione epatica di trigliceridi e soppresso l’espressione epatica dei geni lipogenici, mediante un miglioramento concomitante della composizione del microbiota [79,80].<\/p>\n Nonostante i dati sperimentali finora siano promettenti, attualmente la letteratura scientifica manca di dati clinici robusti per supportare il ruolo dell’inositolo nell’obesit\u00e0. Per quanto ne sappiamo, gli unici studi umani sugli effetti dell’inositolo sul peso provengono principalmente da donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) [81]. Allo stesso tempo, ci sono alcuni rapporti clinici preliminari che forniscono prove convincenti a sostegno degli effetti benefici ottenuti con l’inositolo nei pazienti insulino-resistenti, che potrebbero essere associati a risultati clinici positivi. Tuttavia, \u00e8 estremamente importante procedere con studi clinici randomizzati ben organizzati che ci consentano di stabilire chiaramente il ruolo sfidante dell’inositolo nella gestione dell’obesit\u00e0.[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]<\/p>\n Insulino-resistenza e diabete mellito di tipo 2<\/strong><\/em> Attualmente, i dati pi\u00f9 solidi riguardanti le propriet\u00e0 insulino-mimetiche dell’inositolo provengono da donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) [83]. A differenza di altri tessuti nel diabete di tipo 2 e nella PCOS che mostrano un’aumentata resistenza all’insulina, come il fegato e il muscolo, l’ovaio rimane sensibile all’insulina. Di conseguenza, l’iperinsulinemia successiva pu\u00f2 portare a un’eccessiva epimerizzazione di MI in DCI, tramite l’enzima epimerasi NAD\/NADPH dipendente dall’insulina nel tessuto ovarico, supportando l’ipotesi del “paradosso ovarico” [83]. L’aumentata disponibilit\u00e0 di DCI rispetto alla deplezione di MI e l’aggravarsi delle caratteristiche della PCOS quando veniva somministrato solo DCI, hanno portato al suggerimento che entrambe le isoforme dovrebbero essere somministrate al fine di ripristinare lo squilibrio alterato di MI\/DCI. Dopo prove con varie combinazioni di MI\/DCI somministrate a un modello murino con PCOS di fenotipo iperandrogenico, il trattamento giornaliero con 420 mg\/kg di MI\/DCI in un rapporto di 40:1 sembrava essere il pi\u00f9 efficace nel riportare alla normalit\u00e0 il fenotipo della PCOS [84].<\/p>\n Oltre ai loro effetti sulla riproduzione, le isoforme dell’inositolo si sono dimostrate efficaci nel migliorare la resistenza all’insulina, con una significativa riduzione dei livelli di glucosio, C-peptide e dell’indice HOMA-IR; diminuendo la pressione sanguigna e migliorando il profilo lipidico. Riducendo la resistenza all’insulina, l’inositolo pu\u00f2 in definitiva migliorare l’iperandrogenismo, regolarizzare il ciclo mestruale e aumentare i tassi di fertilit\u00e0 [85].<\/p>\n In questo contesto, una serie di studi sperimentali e interventistici condotti sia su esseri umani che su animali ha cercato di chiarire se questo ruolo dell’inositolo nell’aumentare la sensibilit\u00e0 all’insulina possa essere osservato nelle malattie metaboliche e nel diabete di tipo 2 (T2DM). Pi\u00f9 specificamente, l’integrazione di MI nei ratti ha inibito l’assorbimento intestinale del glucosio e aumentato l’assorbimento muscolare del glucosio [49], mentre un DCI-fosfoglicano isolato originariamente dal fegato bovino ha agito come insulino-mimentico e insulino-sensibilizzante, riducendo il peso corporeo e l’assunzione di cibo quando somministrato per via intracerebroventricolare ai topi [86]. Allo stesso modo, gli studi sull’uomo supportano l’idea che l’integrazione di MI, con o senza l’integrazione di DCI, a dosi comprese tra 2 e 10 g al giorno, possa migliorare la sensibilit\u00e0 all’insulina, il profilo lipidico e la pressione arteriosa nei pazienti con prediabete o sindrome metabolica. In uno studio recente su pazienti con T2DM con controllo glicemico subottimale (HbA1c 7,0% – 10,0%) gi\u00e0 in terapia con farmaci ipoglicemizzanti, l’integrazione di MI e DCI nel loro regime terapeutico abituale per 3 mesi ha portato a una significativa riduzione sia della glicemia a digiuno (192,6 \u00b1 60,2 versus 160,9 \u00b1 36,4; p = 0,02) che dell’HbA1c (8,6% \u00b1 0,9% versus 7,7% \u00b1 0,9%; p = 0,02) rispetto al basale, senza modifiche della pressione arteriosa, del profilo lipidico e dell’IMC [87]. Conclusioni analoghe sono state raggiunte dagli autori di una recente meta-analisi e revisione sistematica, che ha valutato un totale di 20 RCT con 1239 soggetti. L’assunzione di MI a dosi comprese tra 600 e 4000 mg \u00e8 stata associata a una riduzione della glicemia a digiuno, della glicemia post-OGTT, dell’insulina a digiuno e dell’HOMA-IR, indipendentemente dai cambiamenti nel peso corporeo [88]. Infine, a causa dell’osservazione che vi \u00e8 un\u2019aumentata escrezione di MI nelle urine nei pazienti con resistenza insulinica e T2DM, si sta valutando una potenziale ulteriore applicazione di MI nella nefropatia diabetica, ma ancora mancano studi clinici adeguati [82,89].<\/p>\n Non sorprendentemente, l’efficacia dell’inositolo \u00e8 stata estesa anche nella prevenzione e nel trattamento del diabete gestazionale (GDM). Diversi studi clinici hanno dimostrato la sua efficacia nel ridurre i tassi di GDM, migliorare la glicemia gestazionale, i parametri di resistenza lipidica e insulinica, nonch\u00e9 nel ridurre la necessit\u00e0 di terapia insulinica nel caso in cui si sviluppi successivamente il GDM [2]. Inoltre, uno studio recente condotto da D’Anna et al. ha evidenziato come l’integrazione di inositolo e \u03b1-lattalbumina ha avuto anche effetti benefici per il feto, riducendo la circonferenza addominale fetale e lo spessore del tessuto adiposo sottocutaneo neonatale, senza casi di parto prematuro. Altri aspetti della sindrome metabolica<\/strong><\/em> Non sorprendentemente, sono stati osservati effetti benefici anche nella popolazione con PCOS [96]. Constantino et al. hanno studiato gli effetti dell’integrazione di MI pi\u00f9 acido folico in 42 donne con PCOS e hanno mostrato una significativa diminuzione dei trigliceridi plasmatici, rispetto al placebo, in parallelo con un miglioramento della sensibilit\u00e0 all’insulina [97]. Pi\u00f9 recentemente, Shokrpour et al. hanno confrontato gli effetti della somministrazione di MI e metformina per 12 settimane sul controllo glicemico, profilo lipidico e l’espressione genica correlata al metabolismo dell’insulina e dei lipidi nelle donne con PCOS, e hanno mostrato effetti benefici sui livelli di trigliceridi e colesterolo VLDL, senza per\u00f2 modifiche dell’espressione di LDL, HDL o del recettore delle LDL [98]. Date le sue funzioni in altri disordini metabolici, risulta piuttosto difficile capire se l’inositolo abbia anche un effetto benefico nella NAFLD (steatosi epatica non alcolica). Nel complesso, i dati attuali della letteratura sono limitati, con la maggior parte di essi provenienti da studi su animali. Tuttavia, \u00e8 stato osservato che la carenza di inositolo \u00e8 associata a un aumento del grasso nel fegato, mentre contemporaneamente l’integrazione di inositolo in modelli animali di fegato grasso ha portato alla riduzione degli accumuli di trigliceridi e colesterolo epatici e al mantenimento di una normale istopatologia epatica a livello ultrastrutturale [100]. Allo stesso modo, nell’unico studio umano presente nella letteratura, in cui 90 soggetti con NAFLD confermata tramite ecografia sono stati randomizzati in modo casuale al gruppo placebo, al gruppo con bassa dose (300 mg\/giorno) o al gruppo con alta dose (500 mg\/giorno) di pinitolo per 12 settimane, si \u00e8 constatato che il pinitolo ha ridotto significativamente il grasso epatico, i trigliceridi postprandiali, i livelli di AST e la perossidazione lipidica mediante l’aumento dell’attivit\u00e0 della glutatione perossidasi. Tutti questi effetti modulatori sulle vie energetiche e metaboliche, insieme al miglioramento dello stress ossidativo e all’accumulo di acidi grassi, possono conferire benefici epatoprotettivi nei soggetti con NAFLD [101].<\/p>\n [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]Conclusioni<\/a><\/p>\n
a<\/sup> Dipartimento di Endocrinologia e Diabete, professoressa di Endocrinologia, Ospedale dell\u2019Igea, Atene, Gracia
b<\/sup>Dipartimento di Endocrinologia e Diabete, Ospedale dell\u2019Igea, Atene, Grecia
c<\/sup>Universit\u00e0 di Lione, CarMed Laboratorio, INSERM 1060, INRAE U1397, Lione, Francia
d<\/sup>Universit\u00e0 Claude-Bernard di Lione, Lione Francia<\/p>\n
Introduzione<\/a>
La \u201cepidemia metabolica\u201d globale: substrato comune per un insieme di disordini<\/a>
Omeostasi energetica e metabolismo del glucosio: il ruolo emergente degli inositoli<\/a>
Gli inositoli sono coinvolti nella secrezione di insulina da parte delle cellule \u03b2 del pancreas<\/a>
I meccanismi molecolari e gli effetti metabolici: Dati sperimentali e animali<\/a>
Il myo-inositolo (MI)<\/a>
Il D-chiro-inositolo (DCI)<\/a>
Il D-pinitolo (DPI)<\/a>
Tradurre il contesto patogenetico in un possibile ruolo terapeutico degli inositoli nelle malattie metaboliche<\/a><\/p>\n
\n<\/em><\/strong>
\nI principali ruoli dell’insulina sono promuovere l\u2019uptake intracellulare del glucosio (principalmente a livello delle cellule adipose e muscolari) ed inibire la produzione epatica di glucosio (derivante dall’idrolisi del glicogeno e\/o dalla gluconeogenesi) per ridurre il livello di glucosio plasmatico. Nelle cellule bersaglio, l’insulina si lega ad un recettore tirosinchinasico e ne provoca l’autofosforilazione su residui tirosina situati nel dominio citoplasmatico [23]. Queste fosfo-tirosine sono riconosciute dagli adattatori molecolari IRS-1\/2, che interagiscono anche con l’enzima fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K). IRS-1\/2 interagisce con la subunit\u00e0 regolatoria p85 di PI3K, il cui ruolo \u00e8 regolare l’attivit\u00e0 della subunit\u00e0 catalitica p110. IRS1\/2 attivati promuovono la fosforilazione di p85, riducendo la sua inibizione sulla subunit\u00e0 p110 e aumentando l’attivit\u00e0 enzimatica della PI3K. La PI3K favorisce la fosforilazione del fosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato (PIP2) in fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato (PIP3), che attiva le chinasi dipendenti dall’inositide-3-fosfato 1\/2 (PDK1\/2) che, a sua volta, promuove la fosforilazione di serina\/treonina della proteina chinasi B\/Akt (PKB\/Akt). Nel tessuto muscolare e adiposo, PKB\/Akt attivato stimoler\u00e0 la traslocazione dei trasportatori del glucosio GLUT4 alla membrana plasmatica per consentire al glucosio di entrare nelle cellule [23]. Nel fegato, PKB\/Akt attiver\u00e0 la fosforilazione della glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3) per migliorare la sintesi del glicogeno, mentre inibir\u00e0 il fattore di trascrizione FOXO1 che promuove la gluconeogenesi [23].<\/p>\n
\nUna categoria successiva di inositoli coinvolti nella segnalazione dell’insulina \u00e8 rappresentata dalla famiglia degli inositolo-fosfati . Gli inositolo-fosfati sono un gruppo diversificato di molecole di segnalazione in cui gruppi idrossilici posizionati attorno ad un anello di inositolo sono fosforilati in diverse combinazioni da specifiche chinasi. Questi includono l\u2019inositolo trifosfato (IP3), l\u2019inositolo pentafosfato (IP5), l\u2019inositolo esafosfato (IP6), noto anche come acido fitico, e l\u2019inositolo pirofosfato (IP7). L\u2019IP7, prodotto in risposta all’insulina, \u00e8 stato dimostrato inibire PKB\/Akt [40], contribuendo cos\u00ec a un meccanismo di feedback che regola la segnalazione dell’insulina.[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]Gli inositoli sono coinvolti nella secrezione di insulina da parte delle cellule \u03b2 del pancreas<\/a><\/p>\n
\nNonostante i significativi progressi compiuti nella comprensione della patogenesi multifattoriale dell’obesit\u00e0, gli avanzamenti terapeutici odierni non hanno rappresentato un balzo in avanti nella gestione clinica della malattia. Proprio come la sua eziologia, la gestione dell’obesit\u00e0 \u00e8 caratterizzata da una serie di pilastri terapeutici, tra cui la dieta, l’esercizio fisico, il trattamento farmacologico e la chirurgia, che mirano a diversi punti critici fisiopatologici al fine di generare un bilancio negativo tra consumo ed esposizione energetica. Inoltre, la marcata variabilit\u00e0 nella risposta degli individui a qualsiasi forma di trattamento \u00e8 una delle caratteristiche uniche e irrisolte dell’obesit\u00e0 che rende necessaria una gestione personalizzata e una terapia combinata [69].<\/p>\n
Come chiaramente indicato in precedenza, l’inositolo, attraverso i suoi isomeri (MI e DCI) e probabilmente alcuni dei suoi metaboliti intermedi fosfati e gli enzimi correlati (come IP6K1), \u00e8 attivamente coinvolto nella segnalazione dell’insulina e nel metabolismo del glucosio, influenzando distinti percorsi [82]. Dati sperimentali e clinici mettono in evidenza che il deterioramento dei processi fisiologici legati all’assorbimento di MI, alla biosintesi de novo, alla rigenerazione del ciclo del fosfoinositide, all’efflusso e alla degradazione, che possono portare a una deplezione di MI nei tessuti insulino-sensibili, pu\u00f2 predisporre gli individui alla resistenza insulinica e al diabete di tipo 2 (T2DM). Allo stesso tempo, si osserva anche una diminuzione dell’attivit\u00e0 dell’epimerasi e una riduzione dell’assorbimento di MI a livello renale nei soggetti diabetici o nei fratelli di famiglie con predisposizione al T2DM, indicando ulteriormente il coinvolgimento dell’inositolo nell’eziologia multifattoriale delle malattie metaboliche [79,82].<\/p>\n
In generale, non vi \u00e8 dubbio che l’inositolo abbia un ruolo fisiologico e fisiopatologico nella segnalazione dell’insulina e nel metabolismo del glucosio. Ci\u00f2 che resta da fare ora \u00e8 tradurre queste osservazioni in benefici clinici concreti. Nonostante ci siano alcuni rapporti clinici preliminari, \u00e8 necessaria una maggiore evidenza convincente per introdurre l’inositolo nel nostro “arsenale terapeutico” contro le malattie metaboliche.<\/p>\n
La dislipidemia costituisce una parte integrante della sindrome metabolica (MetS) e contribuisce in egual misura allo sviluppo delle malattie cardiovascolari (CVD). Con l’insulino-resistenza che funge da orchestratore, la dislipidemia della MetS \u00e8 caratterizzata dalla cosiddetta triade lipidica: alti livelli di trigliceridi plasmatici, bassi livelli di colesterolo ad alta densit\u00e0 (HDL) e la comparsa di lipoproteine a bassa densit\u00e0 (LDL) piccole e dense, nonch\u00e9 da una lipemia postprandiale eccessiva, tutto ci\u00f2 originato dalla sovraproduzione epatica di lipoproteine a bassa densit\u00e0 molto ricche di trigliceridi (VLDL) [91]. In uno studio recente su un ampio campione di adulti sovrappeso\/obesi con diabete di tipo 2 (T2DM), si \u00e8 osservato che la presenza delle suddette alterazioni lipidiche era associata a un rischio pi\u00f9 elevato di eventi aterosclerotici cardiovascolari, evidenziando che affrontare la dislipidemia \u00e8 cruciale per limitare gli effetti avversi dell’aterosclerosi [92].
In questo contesto, una moltitudine di studi \u00e8 stata condotta per determinare se l’integrazione di inositolo avesse qualche effetto sul profilo lipidico, principalmente in individui con sindrome metabolica (MetS) o sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) [79]. In uno studio su 80 donne in postmenopausa affette da sindrome metabolica, l’integrazione di MI ha portato a una riduzione dei trigliceridi e un aumento dei livelli di HDL, insieme a una diminuzione della pressione arteriosa diastolica e dell’indice HOMA [93]. Allo stesso modo, in uno studio condotto in Corea su 30 pazienti con diabete di tipo 2 (T2DM), la somministrazione di pinitolo derivato dalla soia (D-3-O-metil-chiro-inositolo) ha portato a un calo del colesterolo totale, delle LDL e del rapporto LDL\/HDL, e a un innalzamento dell’HDL, ma non ha influenzato i livelli di trigliceridi [94]. Infine, in una meta-analisi di un totale di 14 studi controllati randomizzati condotti su popolazioni con malattie metaboliche, \u00e8 stato evidenziato che l’integrazione di inositolo comporta un miglioramento dei trigliceridi, dei livelli di colesterolo totale e delle LDL, ma non sembra avere effetti apparenti sui livelli di colesterolo HDL [95].<\/p>\n
Complessivamente, \u00e8 evidente che gli inositoli possono influire in modo positivo sulle anomalie lipidiche, attraverso vari meccanismi, tra cui il miglioramento della resistenza all’insulina o la riduzione dell’accumulo di grasso viscerale ed epatico. Sono necessari studi clinici randomizzati su larga scala per convalidare tutti i dati sopra menzionati e definire gli inositoli come elementi fondamentali nella gestione terapeutica della dislipidemia. In parallelo all’aumento delle prevalenze di obesit\u00e0 e MetS, la prevalenza della NAFLD \u00e8 aumentata drasticamente fino a oltre il 25% della popolazione mondiale, che sale oltre il 60% nelle popolazioni ad alto rischio, come i pazienti con T2DM. La NAFLD \u00e8 definita dall’accumulo di grasso intracellulare in >5% degli epatociti all’imaging o all’esame istologico, in assenza di altre cause di steatosi epatica come l’eccessivo consumo di alcol, determinate condizioni metaboliche o uso di farmaci, ed \u00e8 considerata la componente epatica della MetS, contribuendo anche alle comorbilit\u00e0, tra cui T2DM e CVD, e determinando un notevole onere per la sanit\u00e0. La patogenesi della NAFLD \u00e8 complessa. Tuttavia, la resistenza all’insulina e il disfunzionamento del tessuto adiposo sono centrali, causando un aumento del flusso di FFA circolanti verso il fegato e alterando il metabolismo epatico, con aumento della gluconeogenesi epatica, resistenza insulinica epatica e iperglicemia [99].<\/p>\n