{"id":6520,"date":"2023-05-10T11:53:23","date_gmt":"2023-05-10T09:53:23","guid":{"rendered":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/?p=6520"},"modified":"2023-05-10T14:16:52","modified_gmt":"2023-05-10T12:16:52","slug":"capitolo-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/","title":{"rendered":"CAPITOLO 2 \u2013 I ruoli fisiologici e fisiopatologici degli inositoli"},"content":{"rendered":"

[et_pb_section fb_built=”1″ _builder_version=”4.16″ _module_preset=”default” custom_padding=”54px|||||” global_colors_info=”{}”][et_pb_row _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_column type=”4_4″ _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]Giovanni Monastra a,b<\/sup>, Simona Dinicola a,b<\/sup> e Vittorio Unfera a,b<\/sup>
\na<\/sup> Systems Biology Group Lab, Roma, Italia
\nb<\/sup>The Experts Group on Inositol in Basic and Clinical Research (EGOI), Roma, Italia[\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][et_pb_row _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_column type=”4_4″ _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]INDICE CAPITOLO 2<\/strong>
\nIntroduzione<\/a>
\nL\u2019evoluzione degli inositoli<\/a>
\nL\u2019attivit\u00e0 del myo-Ins e dei suoi stereoisomeri<\/a>
\nControllo della glicemia<\/a>
\nLa riproduzione umana<\/a>
\nI fosfolipidi myo-Ins-derivati<\/a>
\nLe fonti naturali di inositoli<\/a>
\nLa sintesi endogena e il catabolismo dell\u2019inositolo<\/a>
\nIl sistema di trasporto dell\u2019inositolo <\/a>
\nI livelli di inositoli nel plasma e nei tessuti<\/a>
\nGli inositoli: dalla fisiologia alla fisiopatologia<\/a>
\nBibliografia<\/a>[\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][et_pb_row _builder_version=”4.16″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_column type=”4_4″ _builder_version=”4.16″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Introduzione<\/a><\/p>\n

Gli inositoli (Ins), appartenendo al gruppo degli zuccheri alcolici (polioli ciclici o esa-idrossi-cicloesani), appaiono come cristalli bianchi, inodori, con un lieve sapore dolce. Sono solubili in acqua e insolubili nell\u2019alcool puro e nell\u2019etere. Essi sono resistenti al calore, agli acidi forti e alle basi. In questo gruppo di composti, il myo-inositolo (myo-Ins), che ha una struttura molto simile al glucosio, \u00e8 il pi\u00f9 importante e pi\u00f9 diffuso, riscontrabile ubiquitariamente in quasi tutti i sistemi biologici. L\u2019inositolo \u00e8 un fattore di crescita essenziale per molte cellule in coltura. Inoltre, i suoi derivati e in particolare gli inositoli fosfati, svolgono funzioni fisiologiche cruciali [1,2]. Il primo studio scientifico sull\u2019inositolo risale alla met\u00e0 del diciannovesimo secolo, quando il medico e chimico tedesco Johann Joseph Scherer pubblic\u00f2 un articolo che descriveva un esa-idrossi-cicloesano ottenuto da cellule muscolari, chiamato \u201cinositolo\u201d. Questo nome deriva dal greco antico [in- (\u201csinew, fibra\u201d), -ose (che indica un carboidrato), -ite (\u201cester\u201d), -ol (\u201cun alcool\u201d)] [3]. Solo molti anni dopo, il chimico e fisiologo vegetale francese L\u00e9on-Gervais-Marie Maquenne, defin\u00ec la struttura dell\u2019inositolo purificandolo inizialmente dalle foglie e successivamente da una grande quantit\u00e0 di urina di cavallo ridotta in seguito a bollitura [4-6]. Successivamente, il chimico svizzero Theodore Posternak, famoso per la sua lunga e approfondita ricerca sull\u2019inositolo, fece luce sulla struttura tridimensionale del myo-Ins. La scoperta degli inositoli fosfati si deve a lui e risale a circa un secolo fa. Inoltre, egli identific\u00f2 l\u2019acido fitico come maggiore deposito di fosfati organici nei semi [7, 8].<\/p>\n

In questo paragrafo, sar\u00e0 descritta qualche informazione generale sull\u2019attivit\u00e0 dell\u2019inositolo, utile per cogliere i punti essenziali di questo argomento cos\u00ec complesso. Quasi tutti gli inositoli esercitano un\u2019attivit\u00e0 insulino-mimetica e un effetto insulino-sensibilizzante sebbene con diversa efficacia. Essi, per\u00f2 hanno anche altre attivit\u00e0 fisiologiche importanti come la promozione dell\u2019ovulazione e della fertilit\u00e0. Diversi inositoli attraversano la membrana attraverso due co-trasportatori accoppiati ai cationi (sodio e idrogeno), diventando componenti del metabolismo cellulare. \u00c8 inoltre importante tenere a mente che gli inositoli possono anche agire attraverso le vie di segnalazione. Questo per\u00f2 avviene solo quando queste molecole si uniscono a uno o pi\u00f9 gruppo fosforici, formando gli inositoli fosfati, che hanno uno specifico recettore intracellulare capace di trasdurre il segnale [9-17].[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]L\u2019evoluzione degli inositoli<\/a><\/p>\n

Da un punto di vista dell\u2019evoluzione, il myo-Ins \u00e8 una molecola molto antica e la sua biosintesi \u00e8 considerata un meccanismo conservato nel tempo. Il myo-Ins \u00e8 apparso molto precocemente e pu\u00f2 essere definito un composto prebiotico \u201cUr\u201d [18] dato che era gi\u00e0 presente nell\u2019era prebiotica. Differentemente dai polioli aciclici e zuccheri riducenti, il myo-Ins mostra una grande stabilit\u00e0. Infatti, la sua struttura chimica lo preserva dalla degradazione causata dall\u2019alta temperatura o dall\u2019ossidazione. Chiaramente queste caratteristiche sono state necessarie per affrontare e resistere alle condizioni ambientali estreme che si verificavano durante la comparsa della vita. Alcune speculazioni convincenti [19] collegano l\u2019evoluzione delle funzioni fisiologiche svolte dall\u2019myo-Ins con quelle del fosforo, che in forma di fosfato, gioca un ruolo chiave negli esseri viventi. Quindi, il fosfato potrebbe essere stato incorporato prima nelle molecole primitive. Come sugger\u00ec Saiardi, si dovrebbe guardare retrospettivamente alle molecole ricche di fosfato presenti oggi nelle cellule. La raffinata associazione che collega l\u2019inositolo, il fosfato e i ruoli degli inositoli fosfati nella regolazione dell\u2019omeostasi cellulare del fosfato, suggerisce che il myo-Ins e i suoi derivati potrebbero aver giocato un ruolo nel processo prebiotico di utilizzo del fosfato.<\/p>\n

Grazie alla sua stabilit\u00e0, il myo-Ins fosfato rappresenta il miglior candidato per la prima molecola organofosfato. La possibile sintesi prebiotica degli inositolo-pirofosfati potrebbe aver portato alla formazione di composti chimici ad alta energia, gi\u00e0 utilizzati nei primi processi di trans-fosforilazione [19]. Tuttavia, sebbene molto promettenti, siamo ancora sul piano delle ipotesi. \u00c8 stato scoperto che molti Archea producono e usano gli inositoli [20], anche per procurarsi il soluto termoprotettivo di-L-Ins-1,1\u2019-fosfato, una molecola che svolge il ruolo di osmolita negli Archea ipertermofilici [21]. Secondo Michelle [1] sembra che i primi Archea sintetizzassero myo-Ins dal glucosio-6 fosfato e che lo utilizzassero come fosfolipide di membrana all\u2019inizio della loro evoluzione [1]. Tutti gli organismi che producono inositolo usano il myo-Ins monofosfato sintasi, che \u00e8 rimasto conservato durante l\u2019evoluzione (spesso abbreviato come Ins3P sintasi o MIPS) [2, 22, 27]. Infatti, anche la maggior parte dei genomi degli Archea codificano per l\u2019enzima Ins3P sintasi e molti di essi incorporano l\u2019inositolo prodotto all\u2019interno della loro caratteristica membrana glicolipidica formata da sn-1-fosforil-2,3-dietere [28]. Il successivo passo evolutivo avvenne quando la capacit\u00e0 di sintetizzare il myo-Ins fu acquisita dagli eucarioti attraverso un meccanismo di trasferimento genico orizzontale. Ben presto, gli eucarioti, stabilirono funzioni ubiquitarie per i fosfoinisotidi nel traffico di membrana e nella sintesi dell\u2019inositolo polifosfato. Infine, circa 1000 milioni di anni fa, i canali del Ca2+ recettori del Ins (1,4,5)P3 e il ruolo del messaggero Ins (3,4,5)P3 emersero da una diversificazione funzionale negli amebozoi e nei metazoi [1]. Nei batteri, invece, \u00e8 stato trovato uno scenario differente. Infatti, i batteri, sfruttano principalmente gli inositoli come fonte di carbonio; tuttavia, solo alcuni sintetizzano questi composti e li utilizzano.<\/p>\n

Questo piccolo gruppo di batteri, comprende i Thermotogae ipertermofilici, che usano il di-L-1,1\u2019-fosfato per sopravvivere in ambienti estremamente ostili. Infatti, il limite superiore della temperatura di crescita per il genere Thermotoga \u00e8 90\u00b0C. Questi batteri, insieme agli Acquificae, mostrano le temperature pi\u00f9 alte di crescita, finora conosciute. Un altro gruppo che usa il myo-Ins sono gli actinomiceti che comprende la specie di micobatteri e che sfrutta il micotiolo, un tiolo contenente inositolo, come agente intracellulare ossidoriducente. Anche i batteri hanno acquisito per trasferimento genico orizzontale il gene che codifica per l\u2019enzima Ins3P sintasi dagli Archea. \u00c8 importante notare che piante, insetti, pesci di fondale e cellule del tubulo renale in condizioni di stress, sono in grado di affrontare e superare cambiamenti ambientali, producendo e accumulando diversi derivati degli inositoli. Gli eucarioti utilizzano i derivati del fosfatidilinositolo (PI) per la segnalazione cellulare, la regolazione e per le proteine ancoranti la superficie cellulare. Da notare, che il centro del diradilglicerolo degli archea e i glicerolofosfolipidi eucariotici e procariotici hanno una configurazione a specchio: rispettivamente sn-2,3 e sn-1,2 [1]. Infine, sembra che il fosfotidilinositolo 3-fosfato (PI3P) \u00e8 stato il primo lipide polifosfoinositolo ad apparire durante l\u2019evoluzione [29].[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]L\u2019attivit\u00e0 del myo-Ins e dei suoi stereoisomeri<\/a><\/p>\n

Nella sua forma libera, il myo-Ins si comporta come osmolita agendo nella citoprotezione; da un punto di vista evolutivo questa \u00e8 anche la sua prima funzione fisiologica. In tal senso, i ruoli di questa molecola includono la compensazione osmotica, la stabilizzazione proteica e la prevenzione del congelamento, quando la componente acquosa dei tessuti raggiunge basse temperature [30]. Il D-chiro-inositolo (D-chiro-Ins), uno stereoisomero del myo-Ins, \u00e8 un altro inositolo di grande interesse. La produzione endogena di questi due stereoisomeri varia a seconda delle specifiche necessit\u00e0 del tessuto [31]. Ad esempio, nelle donne sane, il loro rapporto nel plasma \u00e8 40:1 [32], mentre nel fluido follicolare ovarico \u00e8 circa 100:1 [33]. In generale, esistono sette stereoisomeri del myo-Ins, che si formano naturalmente (scyllo-, muco, epi-, neo-, allo-, D- e L-chiro-inositolo), attraverso diversi enzimi isomerasi e un cis-inositolo, la cui esistenza in natura non \u00e8 conosciuta [34].<\/p>\n

Circa il 7% – 9% di myo-Ins viene trasformato in D-chiro-Ins come dimostrato dal composto 3H-radiomarcato; invece, gli altri stereoisomeri sono presenti in basse quantit\u00e0, non pi\u00f9 del 0.06% del totale del myo-Ins radiomarcato [35]. Alcuni distretti corporei, come il cervello, il cuore e le ovaie utilizzano grandi quantit\u00e0 di glucosio; per questa ragione loro mostrano un significativo contenuto di myo-Ins rispetto ad altri tessuti [36]. Per esempio, il cervello contiene livelli di myo-Ins da 10 a 15 volte pi\u00f9 alti del sangue [37]. Il D-chiro-Ins \u00e8 ottenuto dal myo-Ins attraverso una reazione unidirezionale. L\u2019enzima chiave che catalizza questa reazione \u00e8 l\u2019epimerasi, un enzima tessuto-specifico e nicotinamide adenina dinucletotide (NAD)-NADH- dipendente, che lavora sotto lo stimolo dell\u2019insulina [38]. In questo modo, ogni organo e tessuto sfrutta il rapporto specifico e appropriato che c\u2019\u00e8 tra il contenuto di myo-Ins e D-chiro-Ins, necessario per mantenere le condizioni fisiologiche [39].[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Controllo della glicemia<\/a><\/p>\n

Uno dei ruoli pi\u00f9 importanti esercitati dal myo-Ins e dal D-chiro-Ins riguarda la regolazione della glicemia. Entrambi gli stereoisomeri esercitano un\u2019attivit\u00e0 insulino-mimetica ma hanno anche un\u2019attivit\u00e0 efficace contro l\u2019insulino-resistenza [31, 40]. I glicani contenenti D-chiro-Ins (IPG-P), indirizzano il metabolismo del glucosio verso la sintesi del glicogeno, mentre i glicani contenenti myo-Ins (IPG-A) lo indirizzano verso il suo catabolismo. Tuttavia, \u00e8 molto difficile separare drasticamente le singole attivit\u00e0, in quanto i due stereosiomeri sono metabolicamente collegati. Il myo-Ins, come inositolo 1,4,5-trifosfato (InsP3), aumentando l\u2019attivit\u00e0 del piruvato deidrogenasi (PDH), induce la glicolisi e il ciclo di Krebs che portano alla sintesi di adenosina trifosfato (ATP) e quindi a un miglioramento dell\u2019utilizzo del glucosio [41]. Il myo-Ins sembra esercitare i suoi effetti in funzione della concentrazione di glucosio nel corpo. Esso, infatti, a livello intestinale, interferisce con l\u2019assorbimento di glucosio e riduce l\u2019aumento di glucosio nel sangue [42]. Inoltre, il myo-Ins migliora l\u2019insulino-sensibilit\u00e0 negli adipociti attraverso l\u2019aumento della capacit\u00e0 di immagazzinamento dei lipidi, l\u2019assorbimento di glucosio e la prevenzione della lipolisi [43]. Il myo-Ins agisce anche attraverso l\u2019espressione del recettore \u03b3 attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-\u03b3), un recettore nucleare di tipo II (proteina regolante l\u2019espressione genica), che controlla un vasto numero di vie metaboliche nella quale il myo-Ins \u00e8 coinvolto. PPAR-\u03b3, insieme alle forme \u03b1 e \u03b2, \u00e8 considerato il maggiore regolatore dell\u2019adipogenesi.<\/p>\n

Nell\u2019uomo, il PPAR-\u03b3 \u00e8 maggiormente espresso nel tessuto adiposo e meno nel tessuto muscolare scheletrico, nel colon e nei polmoni [44]. I geni target del PPAR-\u03b3 sono coinvolti nel metabolismo del glucosio [45], nella differenziazione degli adipociti e nel deposito dei lipidi [46]. Nel fegato, il PPAR-\u03b3 contribuisce all\u2019omeostasi dei trigliceridi e protegge gli altri tessuti dall\u2019insulino resistenza [47] e dall\u2019accumulo di trigliceridi [48]. Inoltre, down-regola la risposta infiammatoria, principalmente nei macrofagi, probabilmente attraverso l\u2019inibizione dei fattori di trascrizione pro-infiammatori (e.g. STAT, NF-\u03baB e AP-1) [49]. Il myo-Ins inoltre induce la traslocazione alla membrana plasmatica dei trasportatori GLUT4, che sono espressi in vescicole intracellulari, portando a un aumento dell\u2019assorbimento di glucosio e una conseguente diminuzione dei suoi livelli nel plasma in condizioni di iperglicemia [50-51].<\/p>\n

Questo effetto mima l\u2019azione dell\u2019insulina, in quanto anche l\u2019insulina induce la traslocazione dei GLUT4 dal reticolo endoplasmatico alla membrana plasmatica per stimolare l\u2019assorbimento di glucosio nelle cellule muscolari scheletriche [52]. Il danneggiamento di questa attivit\u00e0 causa insulino-resistenza [53]. Il myo-Ins, inoltre, pu\u00f2 supportare direttamente l\u2019attivazione del substrato del recettore dell\u2019insulina (IRS) e di Akt [54]. In aggiunta, il myo-Ins riduce il rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo attraverso l\u2019inibizione dell\u2019adenilato ciclasi [39, 55]. Anche il D-chiro-Ins causa la traslocazione dei GLUT4 alla membrana plasmatica [56] ed \u00e8 coinvolto nella stimolazione del PDH [57, 58]. In pi\u00f9 il D-chiro-Ins aumenta i livelli di mRNA e l\u2019espressione delle proteine IRS2, PI3K e Akt attraverso l\u2019aumento dell\u2019espressione della proteina p-Akt e la diminuzione dei livelli di GSK3\u03b2 [59].<\/p>\n

Tutti loro sono elementi essenziali nella trasduzione del segnale dell\u2019insulina e di altri ormoni. Josef Larner e i suoi colleghi, furono i primi a suggerire che l\u2019inositolo giocasse il ruolo di mediatore dell\u2019insulina [58, 60, 61]. Questo gruppo di ricercatori isol\u00f2 e purific\u00f2 due glicani contenenti D-chiro-Ins e myo-Ins e quando somministrati in vivo, osservarono che queste molecole mostravano propriet\u00e0 insulino-mimetiche. E in particolare, i glicani, quando somministrati per via endovenosa, hanno diminuito l\u2019iperglicemia in modo dose dipendente, in ratti con diabete indotto dalla streptozotocina, mentre, quando somministrati per via intraperitoneale, hanno stimolato l\u2019incorporazione del glucosio marcato nel glicogeno nel muscolo diaframmatico dei ratti [62]. In esperimenti indipendenti, anche John Nestler insieme ai suoi collaboratori conferm\u00f2 l\u2019attivit\u00e0 insulino-mimetica dei glicani contenenti D-chiro-Ins (chiamato INS-2) nelle cellule della teca ovarica umana [63, 64]. Osservarono che sia l\u2019insulina che il D-chiro-Ins inducevano la biosintesi del testosterone, un effetto che veniva prevenuto dall\u2019utilizzo di un anticorpo contro questi glicani. Altri gruppi mostrarono che gli inositoli derivanti dai fosfolipidi, come InsP3 [65], InsP2 [66] e InsP7 [67] agivano attraverso un controllo allosterico sulla via di segnalazione dell\u2019insulina.[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]La riproduzione umana<\/a><\/p>\n

Gli inositoli svolgono una funzione essenziale nella fisiologia della riproduzione femminile e maschile e non solo nel controllo della glicemia. Nelle donne, il myo-Ins (come InsP3) \u00e8 uno dei secondi messaggeri dell\u2019ormone follicolo stimolante (FSH), e perci\u00f2, \u00e8 coinvolto nella regolazione della proliferazione e maturazione delle cellule della granulosa. Grazie a questo ruolo, il myo-Ins modula la produzione dell\u2019ormone anti-Mulleriano (AMH) e conseguentemente determina la maturazione dell\u2019ovocita, il suo trasporto nell\u2019ovidotto e assicura anche la formazione di embrioni di buona qualit\u00e0 [68]. Come menzionato precedentemente, le ovaie sono caratterizzate da uno specifico rapporto myo-Ins\/D-chiro-Ins di circa 100:1, che garantisce le loro migliori condizioni fisiologiche. Ravanos e i suoi colleghi dimostrarono che i livelli di myo-Ins nel tratto riproduttivo di una donna sana dovrebbero essere sostanzialmente pi\u00f9 alti di quelli del D-chiro-Ins, sopportando cos\u00ec il suo ruolo importante nelle ovaie. In condizioni di omeostasi, il rapporto ovarico myo-Ins\/D-chiro-Ins varia da 70:1 a 100:1. Infatti, concentrazioni pi\u00f9 elevate di D-chiro-Ins impattano negativamente sulla qualit\u00e0 della blastocisti e dell\u2019oocita [69]. Quindi, qualsiasi eccesso di D-chiro-Ins deve essere assolutamente evitato, anche in considerazione dell\u2019influenza che questo stereoisomero esercita sulla steroidogenesi, un\u2019area di ricerca che dovrebbe meritare una considerazione maggiore rispetto a quella ricevuta fino a oggi. Infatti, sia il myo-Ins che il D-chiro-Ins hanno un grande impatto sul pool di androgeni e di estrogeni con serie conseguenze negative nel caso di uno sbilanciamento del loro rapporto. <\/p>\n

Oggi sappiamo che il D-chiro-Ins stimola la produzione ovarica di androgeni da parte delle cellule tecali. Nel 1998, Nestler dimostr\u00f2 per primo che il D-chiro-Ins aumentava le concentrazioni di testosterone nelle cellule della teca, in donne con PCOS [70]. Recentemente, un nuovo studio indic\u00f2 che il D-chiro-Ins regolava direttamente l\u2019espressione di geni che codificano per enzimi coinvolti nella steroidogenesi nelle cellule della granulosa umana e in particolare, in modo dose dipendente, riduce l\u2019espressione dei geni sia dell\u2019aromatasi che del citocromo P-450 scc [71]. Alla luce di queste evidenze \u00e8 possibile affermare che il D-chiro-Ins riduce i livelli di estrogeni senza bloccare completamente la loro biosintesi. Su queste premesse, \u00e8 stato ipotizzato che il myo-Ins e D-chiro-Ins, nonostante abbiano caratteristiche chimiche simili, giochino in molti casi ruoli fisiologici differenti. In particolare, considerando gli effetti sull\u2019attivit\u00e0 dell\u2019aromatasi, si \u00e8 ipotizzato che il myo-Ins agisca in maniera opposta rispetto al D-chiro-Ins. Un rapporto pi\u00f9 alto myo-Ins\/D-chiro-Ins potrebbe quindi aumentare l\u2019attivit\u00e0 dell\u2019aromatasi nella granulosa, inducendo la sintesi degli estrogeni, mentre sappiamo che un rapporto pi\u00f9 basso stimola la produzione di androgeni nelle cellule della teca. Come menzionato precedentemente, infatti, il myo-Ins (nella forma del InsP3) \u00e8 il secondo messaggero dell\u2019FSH, che \u00e8 ritenuto essere il maggiore stimolatore dell\u2019attivit\u00e0 dell\u2019aromatasi nelle cellule della granulosa [72, 73]. Inoltre, il myo-Ins potrebbe modulare la steroidogenesi ovarica attraverso la riorganizzazione delle proteine del citoscheletro [74]. In conclusione, concentrazioni elevate di D-chiro-Ins promuovono la sintesi di androgeni, mentre la riduzione del myo-Ins inficia lo stato energetico degli ovociti, compromettendo la via di segnalazione dell\u2019FSH e la qualit\u00e0 dell\u2019oocita [69]. [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]I fosfolipidi myo-Ins-derivati<\/a><\/p>\n

Le cellule eucariotiche utilizzano lo scheletro del myo-Ins per generare diverse molecole segnale, che giocano un ruolo chiave in processi fisiologici essenziali, precisamente quando la cellula affronta fattori di stress esterni [75]. Per fare questo, le cellule assemblano gruppi fosfato sui sei atomi di carbonio dell\u2019anello dell\u2019inositolo. I fosfolipidi myo-Ins-derivati o gli inositoli fosfati (InsPs) come InsP2, InsP3, InsP4, InsP5 e InsP6, sono prodotti dalla fosforilazione di uno o diversi gruppi ossidrilici. La maggior parte di queste molecole non sono presenti nelle cellule di mammifero mentre invece possono essere trovate nelle piante. Il myo-Ins \u00e8 in assoluto la molecola pi\u00f9 utilizzata per sintetizzare i fosfolipidi; tuttavia, alcuni fosfoatidil-scillo-Ins o fosfoatidil-chiro-Ins possono essere sporadicamente trovati nelle cellule vegetali e animali [1, 76]. Tutti i processi biologici sfruttano l\u2019eccezionale diversit\u00e0 dell\u2019organizzazione strutturale degli inositoli fosforilati. I fosfati possono formare tre diversi legami covalenti con l\u2019inositolo: il legame fosfoestere, fosfodiestere e fosfoanidride, ognuno dei quali conferisce alla molecola caratteristiche chimiche differenti [77]. <\/p>\n

Le numerose forme derivate includono i sopra menzionati InsPs, i fosfoatidilinositoli, i fosfoatidilinositidi [fosfoatidilinositolo-fosfati (PIPs)], glicosil-fosfoatidilinositoli (GPI) e molti altri derivati come gli inositolo fosfoglicani (IPG) e Ins eteri ed esteri [78]. Lo studio delle loro attivit\u00e0 fisiologiche \u00e8 complicato da alcuni fattori [75]: sono rappresentati da una moltitudine di forme (solo gli inositoli monofosfati hanno 63 possibili isomeri) e partecipano, anche come secondi messaggeri, in un gran numero di vie metaboliche e di segnalazione (in particolare per il loro coinvolgimento nel metabolismo del Ca2+). Nel complesso, gli InsP trasmettono i segnali per una variet\u00e0 di fattori di crescita, ormoni e neurotrasmettitori [79]. Comunque \u00e8 possibile schematizzare dicendo che il myo-Ins e i suoi derivati, e in particolare i fosfati InsP3 e InsP6, esercitano ruoli fisiologici in diversi gruppi tassonomici [1, 80, 81], tra cui la regolazione della permeabilit\u00e0 dei canali ionici [12, 16 82-84], dei livelli di fosfato [85], del flusso metabolico [86, 87], il controllo della trascrizione, trasporto e traduzione del mRNA, riparazione del DNA [10, 88], via di segnalazione dell\u2019insulina, sviluppo embrionale [10] e risposta allo stress [89]. Il myo-Ins \u00e8 anche un componente dei fosfatidilinositoli presenti nella membrana [90]. Quindi \u00e8 da notare che queste piccole molecole segnale prendono parte a una fine regolazione di un vasto numero di attivit\u00e0 cellulari. Gli esseri umani possono produrre gli InsP dalla defosforilazione di pi\u00f9 molecole fosforilate, come InsP6, attraverso specifiche fosfatasi e\/o attraverso l\u2019idrolisi di fosfoinisotidi [91, 92]. Piante e protozoi li ottengono attraverso la fosforilazione diretta del myo-Ins da parte una chinasi specifica [93, 94], un enzima assente nelle cellule dell\u2019uomo. Infatti, in seguito alla stimolazione, la fosfolipasi C metabolizza il PI(4,5)P2 in due molecole: il secondo messaggero intracellulare diacilglicerolo (DAG) e l\u2019inositolo 1,4,5-trifosfato (InsP2 o IP3). Il DAG attiva la protein chinasi C (PKC), mentre l\u2019InsP3 gioca un ruolo essenziale nel rilascio del calcio dal reticolo endoplasmatico (ER) al citosol e ai mitocondri, regolando cos\u00ec il metabolismo e il destino della cellula [91, 92, 95, 96]. Questo rilascio \u00e8 stimolato dal legame dell\u2019Ins(1,4,5)P3 al suo recettore, costituito da 3 diverse isoforme di tipo I, II e III [82, 97]. InsP3 regola la proliferazione cellulare e altre reazioni cellulari che richiedono il calcio libero, come ad esempio, la contrazione delle cellule muscolari. Dopo il consumo del Ca2+ intracellulare, la ricostituzione delle sue riserve avviene attraverso un processo chiamato ingresso capacitativo del Ca2+. <\/p>\n

L\u2019inositolo (1,4,5)P3 ha un\u2019emivita breve all\u2019interno della cellula [98] ed \u00e8 rapidamente metabolizzato a myo-Ins libero e inositolo (1,3,4,5)-tetrafosfato (Ins(1,3,4,5)P4 o InsP4) [99]. Inoltre, altri InsP e difosforil InsP (chiamato inositolo pirofosfato o InsP) sono stati trovati all\u2019interno delle cellule [100]. A oggi, possiamo dire che InsP regola ogni aspetto della fisiologia cellulare [77]. Il riciclo di InsP da una serie di InsP-fosfomonoesterasi per rigenerare il pool intracellulare di myo-Ins libero, \u00e8 un meccanismo cruciale, in quanto esso rappresenta la fonte principale di myo-Ins durante la stimolazione endocrina. Le cellule preservano attivamente le riserve di InsP4, dato che animali nutriti con una dieta priva di InsP6 hanno dei livelli invariati di InsP4 e una evidente riduzione di InsP6 e InsP5 [101]. Inoltre, simili risultati sono stati ottenuti nella muffa, dove la deprivazione di myo-Ins non impatta significativamente sui livelli di InsP4 [102]. InsP4 comprende un gruppo di diversi isomeri: 3,4,5,6-InsP4, 1,4,5,6-InsP4, 1,3,4,5-InsP4 e 1,3,4,6-InsP4. I primi tre regolano rispettivamente i canali ionici del cloro, l\u2019acetilazione degli istoni e la via di segnalazione del calcio [10, 103]. In aggiunta, il myo-Ins e il D-chiro-Ins contribuiscono alla formazione delle ancore glicosil-fosfatidilinositoli (GPIs) e degli inositoli fosfoglicani (IPGs) che sono possibili secondi messaggeri dell\u2019azione dell\u2019insulina nella via GPI\/IPG [55]. La stimolazione da parte dell\u2019insulina causa l\u2019idrolisi dei lipidi GPI situati sullo strato esterno della membrana cellulare. Questo a sua volta permette il rilascio degli IPG contenenti myo-Ins o D-chiro-Ins. <\/p>\n

\u00c8 da sottolineare che gli IGP sono profondamente coinvolti nel metabolismo intracellulare, in particolare attraverso l\u2019attivazione di enzimi chiave che controllano il metabolismo ossidativo e non ossidativo del glucosio. Gli IPG contenenti D-chiro-Ins o myo-Ins migliorano in maniera significativa il metabolismo del glucosio, diminuendo l\u2019insulino resistenza (IR) [104]. Alcuni studi hanno dimostrato che i non fosfoglicani, come il pirofosfato difosfoinositolo pentafosfato, o InsP7 e il fosfatidilinositolo 5-fosfato, o PI5P, sono capaci di modulare il metabolismo del glucosio. Infatti, InsP7 \u00e8 necessario per l\u2019esocitosi dei granuli contenenti insulina dalle cellule \u03b2 del pancreas [105], mentre PI5P mima gli effetti dell\u2019insulina permettendo la traslocazione dei GLUT4 sulla superficie delle cellule, aumentando l\u2019assorbimento di glucosio [106]. [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Le fonti naturali di inositoli<\/a><\/p>\n

Quantit\u00e0 adeguate di myo-Ins possono essere introdotte con la dieta. \u00c8 stato riportato che gli esseri umani adulti ne consumano approssimativamente 1 g al giorno sottoforma di diversi composti biochimici [78]. Infatti, il myo-Ins \u00e8 presente nella dieta sia nella sua forma libera sia come fosfolipide contenente inositolo in alimenti di origine animale o negli alimenti di origine vegetale, come acido fitico (inositolo-esafosfato o InsP6) o fitati. I cereali e i legumi contengono alte concentrazioni di InsP6 (0.4% – 6.4%), che \u00e8 la principale forma di conservazione di fosforo nei semi. Un\u2019altra forma pu\u00f2 essere trovata nei depositi di sali \u201cfitati\u201d di K+, Mg2+, Ca2+, Mn2+ e Zn2+ [1, 10]. Nel regno vegetale, esso \u00e8 stato trovato anche in altri tessuti e organi della pianta come il polline, le radici, i tuberi e i turioni. L\u2019InsP6 si accumula durante lo sviluppo del seme e si scompone in inositoli fosfato pi\u00f9 semplici durante la germinazione. Il citosol di quasi tutte le cellule di mammifero contiene sia InsP6 e sue forme meno fosforilate (InsP1-5) sia il myo-Ins. La fonte maggiore di myo-Ins sembra essere l\u2019acido fitico, uno dei composti alimentari bioattivi pi\u00f9 interessanti grazie ai suoi effetti anticancerogeni, antiossidanti e anticalcificanti. I derivati del myo-Ins costituiscono la riserva maggiore di fosforo in diversi tessuti vegetali. <\/p>\n

A questo proposito, si richiama l\u2019ipotesi della teoria evoluzionistica che collega myo-Ins e fosforo. Le fitasi e le fosfatasi batteriche sono responsabili principalmente della digestione dell\u2019InsP6 assunto con la dieta, alla quale segue il rilascio di myo-Ins e fosfato [107, 108]. Il fabbisogno alimentare potrebbe essere altamente dipendente dall\u2019et\u00e0 del consumatore, dall\u2019uso prolungato di antibiotici o dalla frequenza di assunzione di caff\u00e8 (pi\u00f9 di 100 mg al giorno sono approssimativamente equivalenti a due caff\u00e8 espresso) [109]. Inoltre, noi dovremmo considerare che fino agli anni 70, l\u2019acido fitico veniva rimosso da molti alimenti. Infatti, in condizioni di mal nutrizione, questa sostanza, a causa della sua struttura molecolare, si comporta da anti-nutriente in quanto d\u00e0 luogo a composti insolubili complessati con cationi divalenti (con capacit\u00e0 chelante), come il ferro, il calcio e lo zinco, riducendo la loro biodisponibilit\u00e0 [110]. Tuttavia, l\u2019effetto anti-nutriente dell\u2019acido fitico si manifesta solo quando una grande quantit\u00e0 di questa sostanza viene consumata contestualmente a una dieta povera di elementi essenziali per la dieta umana. Infatti, un\u2019alimentazione non bilanciata o una denutrizione pu\u00f2 portare a gravi carenze, condizioni di particolare importanza nei paesi in via di sviluppo. Tuttavia, questa non \u00e8 una condizione dei paesi occidentali, dove il termine \u201canti-nutriente\u201d riferito all\u2019acido fitico, \u00e8 ormai superato. Nei paesi industrializzati, le propriet\u00e0 benefiche dell\u2019acido fitico sono molto importanti, anche in considerazione del grande problema dato dalle malattie della nostra civilt\u00e0. Perci\u00f2, seppur controverso, \u00e8 possibile ipotizzare che nei paesi industrializzati i consumatori di una dieta povera di alimenti vegetali potrebbero soffrire di una carenza relativa di acido fitico e di conseguenza dei suoi derivati a causa del suo ridotto contenuto nella dieta [111, 112]. Ci sono pochi studi sulle fonti naturali di inositoli. Il primo \u00e8 stato effettuato da Clements e Dornell [113], i quali osservarono che la quantit\u00e0 di myo-Ins differiva significativamente tra gli assortimenti alimentari ma anche all\u2019interno di ciascuno di essi. Il latte, infatti, presentava un contenuto relativamente basso di myo-Ins. Tra le verdure, il contenuto pi\u00f9 alto \u00e8 stato trovato nei fagioli mentre quello pi\u00f9 basso negli ortaggi a foglia. In generale, la verdura fresca conteneva livelli pi\u00f9 alti di myo-Ins rispetto ai prodotti congelati, inscatolati o senza sale. Una quantit\u00e0 estremamente alta di myo-Ins \u00e8 stata ritrovata nel melone di Cantalupo e negli agrumi (escluso i limoni). Il pane integrale mostrava pi\u00f9 myo-Ins del pane bianco, mentre tra i cereali, l\u2019avena e la crusca ne contenevano di pi\u00f9 dei cereali derivati dagli altri tipi di grano. Gli autori inoltre osservarono una considerevole variazione del contenuto di myo-Ins nelle verdure amidacee. <\/p>\n

Anche la carne e il grasso mostravano dei livelli relativamente bassi di myo-Ins. Dallo studio emerse quindi che gli alimenti costituiti da semi (fagioli, grano e nocciole) garantivano la maggior quantit\u00e0 di myo-Ins nella dieta, mentre altri cibi ne contenevano solo una modesta quantit\u00e0. \u00c8 importante sottolineare che, nello studio di Clements e Darnell [113], inoltre, la maggior parte dei partecipanti definiva la dieta ad alto contenuto di myo-Ins, molto gradevole. Uno studio recente [114] ha proposto nuovi dati sul contenuto di myo-Ins sottoforma di acido fitico, specificatamente, il myo-Ins esafosfato. In questo studio, l\u2019acido fitico \u00e8 stato quantificato nelle nocciole (sulla sostanza secca), ed \u00e8 stato rilevato in un intervallo percentuale compreso tra \u00e8 0.2% – 9.4%, un contenuto pi\u00f9 alto \u00e8 stato ritrovato nelle mandorle (9.42%) e nelle noci (6.69%). Mentre in percentuali diverse \u00e8 stato quantificato nell\u2019olio di semi (0.4%-5.7%), nei legumi (0.2%-2.4%) e nei cereali (0.04%-3.3%). Per un\u2019alimentazione sana, si dovrebbe tenere a mente che nei cereali, la maggior parte dei fitati sono nello strato aleuronico, lo strato pi\u00f9 esterno dell\u2019endosperma, seguito dallo strato interno amidaceo dell\u2019endosperma. L\u2019endosperma invece, \u00e8 quasi privo di fitati [108] e questa \u00e8 la ragione per cui i cereali integrali contengono pi\u00f9 fitati che i cereali raffinati. [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]La sintesi endogena e il catabolismo dell\u2019inositolo<\/a><\/p>\n

I primi studi sulla sintesi endogena di inositolo, eseguiti negli anni 60, hanno evidenziato che i testicoli, il cervello, il rene e il fegato di ratto sintetizzano inositolo a partire dal glucosio [115-117]. La ricerca di Clements e Diethelm [118] ha provato a valutare la velocit\u00e0 di produzione dell\u2019inositolo in vivo, nel rene dell\u2019uomo. \u00c8 stato stimato che un rene normale pu\u00f2 sintetizzare in modo endogeno circa 2 g al giorno. Questo significa che il corpo umano, nel quale sono presenti due reni, produce almeno 4 g di inositolo al giorno, che eccede ampiamente la quantit\u00e0 giornaliera assunta con la dieta ( \u03341 g). <\/p>\n

Anche altri tessuti possono dare un contributo alla produzione endogena di inositolo nell\u2019uomo e negli animali. Infatti, il cervello di coniglio sintetizza in situ a partire dal glucosio approssimativamente la met\u00e0 dell\u2019inositolo libero, mentre la restante parte proviene dal sangue [119]. Tutti i myo-Ins biologici sono prodotti da un solo tipo di enzima e cio\u00e8 l\u2019Ins3P sintasi, come precedentemente menzionato [27]. Il principale enzima citoplasmatico [120] \u00e8 il cicloaldolase NADH-dipendente, che converte il metabolita centrale e ubiquitario, glucosio-6-fosfato, passando per l\u2019intermedio 5-ketoglucosio-6-fosfato, in Ins3P (che \u00e8 sinonimo di L-myo-inositolo-1-fosfato e D-myo-inositolo 3- fosfato) [1]. <\/p>\n

Una volta prodotto Ins3P viene poi defosforilato dall\u2019enzima inositolo monofosfatasi (IMPA-1 o IMPasi) per dare myo-Ins libero [28]. In aggiunta a questa via, sono emerse altre vie che portano alla formazione di inositolo libero, sfruttando in particolare la defosforilazione dell\u2019InsP3 e InsP2 [121]. Il catabolismo del myo-Ins inizia con il clivaggio dell\u2019anello che d\u00e0 origine all\u2019acido O-glucuronico e dopo altri passaggi metabolici all\u2019oxilolosio-5-fosfato che entra nella via dei pentoso-fosfati. Il catabolismo del myo-Ins avviene principalmente nel rene; infatti, negli animali sottoposti a nefrectomia, la sua degradazione \u00e8 compromessa portando ad anomalie significative del metabolismo del myo-Ins e a un\u2019alta concentrazione del plasma di questa molecola [122]. [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Il sistema di trasporto dell\u2019inositolo<\/a><\/p>\n

L\u2019assorbimento di inositolo pu\u00f2 avvenire attraverso un processo di diffusione passiva quando questa molecola \u00e8 altamente concentrata. Tuttavia, il meccanismo principale \u00e8 un sistema molto complesso di trasportatori che si trova nei batteri, nei protozoi, nei funghi, nelle piante e negli animali. Questo sistema di trasportatori gioca un ruolo essenziale nell\u2019assorbimento intestinale e nell\u2019assorbimento cellulare selettivo dal circolo ematico e permette di ottenere una distribuzione intracellulare disomogenea di myo-Ins, D-chiro-Ins e molecole simili. Per fare questo, il passaggio e la conservazione di inositolo avvengono contro il gradiente di concentrazione che prevede quindi un meccanismo di trasporto attivo, scoperto per la prima volta da Caspary e i suoi collaboratori [123]. Questo processo rimane inalterato in seguito a un\u2019elevata assunzione di calcio con la dieta [124] ma viene significativamente ridotto dall\u2019assunzione di glucosio e altri zuccheri [125-128]. Come Schneider descrisse nella sua review magistrale [129], partendo dai primi anni 90, nuovi studi permisero di capire meglio come funzionava il trasporto di inositolo. I ricercatori trovarono due tipi di trasportatori: Na+-accoppiato e H+-accoppiato. Il primo trasportatore Na+-accoppiato che \u00e8 stato identificato era responsabile dell\u2019accumulo del myo-Ins nelle cellule renali canine esposte a un terreno ipertonico. La proteina mostrava un\u2019elevata somiglianza con i trasportatori Na+\/glucosio [130]. <\/p>\n

Successivamente, lo stesso tipo di trasportatori \u00e8 stato scoperto nel ratto [131], nell\u2019uomo [132] e nel topo [133] e fu chiamato SMIT1 dopo la caratterizzazione di un secondo trasportatore dell\u2019inositolo Na+-accoppiato [132], conosciuto come SMIT2. Entrambi i trasportatori sono localizzati nella membrana plasmatica [135] e i geni che codificano per i trasportatori degli inositoli Na+-accoppiati hanno un pattern di espressione simile. Il gene codificante SMIT1 \u00e8 stato riscontrato nel rene, nel cervello, nella placenta, nel cuore, nel muscolo scheletrico, nel polmone e nelle ossa [132, 136, 137]. Il gene che codifica per SMIT2, invece, \u00e8 altamente espresso nel rene, nel cuore, nel muscolo scheletrico, nel fegato, nella placenta, nella milza, nei leucociti e debolmente espresso nel cervello [138, 139]. Inoltre, \u00e8 stato anche trovato nell\u2019intestino tenue [140] e negli ovociti [141]. Il trasportatore SMIT1 ha una preferenza per il substrato myo-Ins con una Km=55 \u00b5M [142]. Coady e i suoi colleghi dimostrarono invece che SMIT2 si lega al D-chiro-Ins come al myo-Ins con un valore di Km rispettivamente di 130 \u00b5M e 120 \u00b5M [138]. Gli stessi autori ipotizzarono che il myo-Ins fosse il substrato fisiologico del trasportatore SMIT2 in quanto la concentrazione di D-chiro-Ins nel plasma \u00e8 piuttosto bassa [138]. Entrambi i trasportatori hanno una bassa affinit\u00e0 per il glucosio (Km \u033450 mM per lo SMIT1 e \u033430 mM per lo SMIT2) [138, 140, 142, 143]. Il D-chiro-Ins pu\u00f2 competere con il myo-Ins per il trasporto mediato da SMIT2. \u00c8 stato osservato che sia nei fibroblasti umani in coltura che nelle cellule MDCK (Madin-Darby canine kidney) isolate dal tessuto renale di un cocker spaniel femmina adulta, la diminuzione della regolazione dell\u2019attivit\u00e0 della protein chinasi C aumenta il trasporto di myo-Ins, mentre l\u2019attivazione della protein chinasi A lo diminuisce. <\/p>\n

Questa scoperta indusse a considerare che l\u2019assorbimento di inositolo fosse regolato a livello post-traduzionale dalla fosforilazione [144, 145]. Il secondo tipo di trasportatore dell\u2019inositolo, chiamato HMIT perch\u00e9 H+-accoppiato, \u00e8 stato identificato nel 2001. Esso \u00e8 un simporto H+\/myo-Ins con una Km=100 \u00b5M. Anche lo scyllo-, chiro- e muco-inositolo ma non glucosio e fruttosio, utilizzano il trasportatore HMIT [146]. HMIT \u00e8 prevalentemente espresso nel cervello e in misura minore nel tessuto adiposo del rene [146] e negli ovociti [141]. A proposito del trasporto attivo del myo-Ins negli ovociti, esso \u00e8 stato caratterizzato per la prima volta negli ovociti maturi di topo nel 1994 da Pesty e i suoi colleghi [147].
\nCome gi\u00e0 evidenziato precedentemente, il sistema di trasporto attivo \u00e8 molto complesso e articolato e permette la compartimentalizzazione e l\u2019accumulo degli inositoli nelle specifiche aree del corpo, una condizione essenziale per mantenere un corretto equilibro fisiologico dell\u2019organismo.[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]I livelli di inositoli nel plasma e nei tessuti<\/a><\/p>\n

Le concentrazioni fisiologiche di myo-Ins circolanti nel plasma degli adulti sono comprese tra 13 \u00b5M e 43 \u00b5M [113, 148-152]. Nell\u2019utero, i livelli di myo-Ins presenti nel plasma fetale all\u2019inizio del suo sviluppo sono da 2 a 10 volte pi\u00f9 alte e diminuiscono gradualmente giungendo al termine [153]. Non c\u2019\u00e8 nessuna differenza significativa tra la concentrazione di myo-Ins nel plasma e nel sangue intero [154, 155]. Invece si osservano delle differenze nei livelli di D-chiro-Ins tra l\u2019uomo e la donna, che sono rispettivamente compresi tra 0.15 \u00b5M e 0.90 \u00b5M [152] e tra 0.33 \u00b5M e 9.8 \u00b5M [151]. Inoltre, dai primi anni 60, \u00e8 ben noto che alcuni organi immagazzinano selettivamente il myo-Ins [155]. Certamente, il deposito selettivo presente in diversi tessuti \u00e8 fortemente dovuto al trasporto attivo del myo-Ins, contro gradiente di concentrazione. Negli animali da laboratorio (ratto, maialino della Guinea e coniglio) i livelli di myo-Ins libero presenti in tutti i tessuti, sono molto al di sopra di quelli osservati nel plasma. Infatti, anche se con variazioni significative tra le tre specie analizzate, il myo-Ins nella corteccia renale, nei testicoli, nelle ovaie, nella tiroide, nella adenoipofisi e nella milza \u00e8 circa 10-100 volte maggiore rispetto ai rispettivi valori riscontrati nel plasma [154, 156, 157]. Il tratto riproduttivo maschile, insieme con l\u2019epididimo e il fluido vescicolare e prostatico \u00e8 ricco di myo-Ins libero [158]. <\/p>\n

Concentrazioni elevate di myo-Ins, estremamente maggiori rispetto a quelle del plasma, sono state riscontrate anche nello sperma dei mammiferi [159]. Anche nel cervello, nel liquido cerebrospinale e nel plesso coroideo i livelli di myo-Ins libero sono pi\u00f9 alti di quelli del plasma. Nel fegato, nel muscolo e nel cuore, invece, il myo-Ins \u00e8 principalmente presente nella sua forma complessata con i fosfolipidi [160] a differenza del rene, del piccolo intestino e del cervello in cui sono stati osservati alte concentrazioni di myo-Ins libero. Durante l\u2019allattamento, il latte materno contiene una quantit\u00e0 considerevole di myo-Ins [161-163] e una sua deprivazione nei lattanti causa una deficienza in diversi tessuti, a eccezione del sistema nervoso. Infatti, in conseguenza di una dieta priva di myo-Ins, si \u00e8 osservato nei neonati una riduzione significativa dei livelli di myo-Ins libero nel plasma, nei testicoli, nel cristallino, nel fegato, nel cuore, nei polmoni, nel rene e nel piccolo intestino rispetto a quelli ritrovati nei neonati nutriti normalmente. La quantit\u00e0 di myo-Ins invece \u00e8 rimasta inalterata nei tessuti nervosi in seguito a una carenza nutrizionale [164]. Questa evidenza ha mostrato che il tessuto nervoso \u00e8 l\u2019unico ad avere assoluta necessit\u00e0 di myo-Ins e che per questo ha un sistema di sintesi endogena in grado di assicurare il giusto apporto. [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Gli inositoli: dalla fisiologia alla fisiopatologia<\/a><\/p>\n

Come menzionato precedentemente, i livelli fisiologici dei due principali inositoli, myo- e D-chiro-Ins, sono strettamente collegati da un processo di conversione catalizzato da uno specifico enzima. Infatti, in seguito allo stimolo dell\u2019insulina, l\u2019epimerasi, un enzima tessuto-specifico converte myo-Ins in D-chiro-Ins a seconda delle necessit\u00e0 del tessuto stesso [38]. Questa reazione unidirezionale fa s\u00ec che ogni organo e tessuto benefici di uno specifico e appropriato equilibrio tra questi due stereoisomeri, assicurando cos\u00ec funzioni metaboliche corrette e un conseguente stato fisiologico [57]. In condizioni patologiche di insulino-resistenza, la diminuzione della sensibilit\u00e0 all\u2019insulina in molti tessuti, porta a una ridotta attivit\u00e0 dell\u2019epimerasi e conseguentemente a una pi\u00f9 bassa produzione di D-chiro-Ins [38, 40, 165]. Paradossalmente, le ovaie, differentemente da molti tessuti, possono mantenere la loro normale sensibilit\u00e0 insulinica. Per questo motivo, la condizione sistemica di iperinsulinemia compensatoria stimola molto l\u2019attivit\u00e0 dell\u2019epimerasi in questi tessuti, causando un\u2019eccessiva produzione di D-chiro-Ins a discapito del myo-Ins [166]. Perci\u00f2 l\u2019insulino-resistenza \u00e8 responsabile o alternativamente contribuisce, all\u2019alterazione del rapporto myo-Ins\/D-chiro-Ins, e potrebbe spiegare quelle condizioni patologiche associate a questo tipo di disturbi metabolici, come ad esempio la PCOS [167]. Infatti, lo sbilanciamento del rapporto myo-Ins\/D-chiro-Ins nelle ovaie pu\u00f2 spiegare la patogenesi della PCOS nei pazienti insulino-resistenti. Evidenze a supporto di questa teoria sono state fornite da due studi. Nel primo, gli autori analizzarono l\u2019attivit\u00e0 dell\u2019epimerasi e la quantit\u00e0 di myo-Ins e D-chiro-Ins nelle cellule della teca di pazienti con PCOS [57], mentre nel secondo, Unfer e i suoi collaboratori, studiarono le concentrazioni dei due inositoli nel fluido follicolare (FF) di donne sane e affette da PCOS [33].<\/p>\n

Entrambi gli studi giunsero alle stesse conclusioni. In particolare, le ovaie di donne sane presentavano delle concentrazioni pi\u00f9 alte di myo-Ins e pi\u00f9 basse di D-chiro-Ins; invece, le ovaie delle pazienti con PCOS mostravano uno scenario opposto, con una significativa deplezione di myo-Ins e una alta quantit\u00e0 di D-chiro-Ins. Se da una parte queste alte concentrazioni di D-chiro-Ins inducono la sintesi e l\u2019accumulo di androgeni [64, 71], dall\u2019altro lato la carenza di myo-Ins compromette la via di segnalazione dell\u2019FSH e la qualit\u00e0 dell\u2019ovocita. In generale, queste sono le principali caratteristiche fenotipiche del quadro clinico della PCOS.
\nChiu fu il primo a osservare una correlazione positiva tra le alte concentrazioni di myo-Ins nel FF e la migliore qualit\u00e0 dell\u2019oocita [168]. Questa evidenza, infatti, lo indussero a pronunciarsi sul fatto che pi\u00f9 alti livelli di myo-Ins nel FF fossero collegati al benessere del follicolo ma anche dell\u2019ovocita e dell\u2019embrione [168]. Lo stesso autore sugger\u00ec che la maturazione meiotica e il successivo sviluppo dell\u2019ovocita potrebbe essere migliorato dalla disponibilit\u00e0 di myo-Ins [169]. Quindi, se il myo-Ins da una parte pu\u00f2 essere un fattore predittivo di buona qualit\u00e0 dell\u2019oocita e della sua maturazione, alte concentrazioni di D-chiro-Ins lo danneggiano. Lo studio di Ravenos e colleghi, conferm\u00f2 l\u2019importanza dei ruoli differenti esercitati da myo-Ins e D-chiro-Ins, trovando a sua volta una correlazione tra il rapporto myo-Ins\/D-chiro-Ins nel FF e la qualit\u00e0 della blastocisti. Il valore di questo rapporto che era compreso tra 100:1 e 70:1 in favore del myo-Ins poteva rappresentare non solo un nuovo biomarcatore per la valutazione della qualit\u00e0 delle blastocisti ma anche un fattore prognostico per l\u2019impianto dell\u2019embrione e il successo della gravidanza [69].<\/p>\n

Al di l\u00e0 delle alterazioni metaboliche, la carenza di myo-Ins potrebbe esporre i pazienti a diverse condizioni neuropatologiche e psichiatriche, incluso l\u2019Alzheimer e il Parkinson, ma anche la sclerosi laterale amiotrofica e la depressione, suggerendo un ruolo protettivo del myo-Ins in differenti disturbi neurodegenerativi e neurologici [170]. Inoltre, una carenza di myo-Ins potrebbe influenzare negativamente lo sviluppo fisiologico del feto, predisponendo il neonato a esiti sfavorevoli, come i difetti del tubo neurale (NTD) [171]. Infatti, studi eseguiti sugli embrioni di modelli murini hanno mostrato che la carenza di inositolo ha causato NTD cranici negli embrioni in coltura [172-174], indicando un ruolo cruciale dell\u2019inositolo anche nella chiusura del tubo neurale. Anche nell\u2019uomo, concentrazioni sieriche pi\u00f9 basse di myo-Ins sono state riscontrare in madri con bambini con la spina bifida [175], suggerendo una possibile associazione predisponente. Inoltre, l\u2019inositolo promuove la maturazione di diversi componenti del surfactante polmonare, e quindi potrebbe svolgere un ruolo cruciale anche nella vita fetale e neonatale precoce. Un calo dei livelli di myo-Ins nei bambini con sindrome da distress respiratorio (RDS), infatti, pu\u00f2 rappresentare un\u2019avvisaglia che la patologia sar\u00e0 severa [176]. In aggiunta, per il suo ruolo di secondo messaggero dell\u2019ormone stimolante la tiroide (TSH), la deplezione di myo-Ins \u00e8 anche associato a condizioni di ipotiroidismo e disfunzioni tiroidee [177].<\/p>\n

In ultimo, \u00e8 importante sottolineare che alterazioni delle concentrazioni di inositolo possono dipendere dall\u2019assunzione di farmaci e in particolare di antiepilettici (AED) come il valproato e la carbomazepina, o farmaci per il trattamento del disturbo bipolare, come il litio. La deplezione periferica di myo-Ins e di conseguenza anche del D-chiro-Ins, causata dall\u2019assunzione cronica di queste sostanze, pu\u00f2 indurre sintomi correlati alla PCOS, come uno squilibrio endocrino e metabolico tipicamente correlato all\u2019alterazione del metabolismo degli inositoli in questi pazienti [178].<\/p>\n

Su queste premesse, si pu\u00f2 capire come livelli alterati di inositolo (o del suo metabolismo) incidono sui disordini riproduttivi, ormonali, metabolici e neurologici. Perci\u00f2, sulla base dei ruoli fisiologici degli inositoli e le implicazioni patologiche di un\u2019alterazione del rapporto myo-Ins\/D-chiro-Ins, il trattamento con inositoli dovrebbe essere prescritto con due scopi differenti: da una parte per ripristinare il rapporto fisiologico degli inositoli e dall\u2019altra per modificare questo rapporto in modo controllato per ottenere cos\u00ec specifici risultati.[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]Bibliografia<\/a><\/p>\n

[1] Michell RH. Evolution of the diverse biological roles of inositols. Biochem Soc Symp 2007;74:223\u201346.
\n[2] Majumder AL, Chatterjee A, Ghosh Dastidar K, Majee M. Diversification and evolution of L-myoinositol 1-phosphate synthase. FEBS Lett 2003;553(1-2):3\u201310.
\n[3] Scherer. Ueber eine neue, aus dem Muskelfleische gewonnene Zuckerart. Justus Liebigs Ann Chem 1850;73(3):322\u20138.
\n[4] Maquenne L. Pr\u00e9paration, propriet\u00e9s et constitution se l\u2019inosite. CR Hebd S_eance, Acad Sci Paris 1887;104:225\u20137.
\n[5] Maquenne L. Sur les propri\u00e9t\u00e9s de l\u2019inosite. CR Hebd S_eance Acad Sci Paris 1887;104:297\u20139.
\n[6] Maquenne L. Sur quelques derives de l\u2019inosite. CR Hebd Seance Acad Sci 1887;104:1719\u201322.
\n[7] Charollais E, Posternak T. Recherches sur la biochimie des cyclitols IX. Contribution a` l\u2019etude du metabolisme du ms-inositol chez le Rat II. Helv Chim Acta 1965;48(1):280\u20134.
\n[8] Posternak T. Recherches dans la s_erie des cyclites VI. Sur la configuration de la m\u00e9so-inosite, de la scyllite et d\u2019un inosose obtenu par voie biochimique (scyllo-ms-inosose). Helv Chim Acta 1942;25 (4):746\u201352.
\n[9] Balla T. Phosphoinositides: tiny lipids with giant impact on cell regulation. Physiol Rev 2013;93 (3):1019\u2013137.
\n[10] Tsui MM, York JD. Roles of inositol phosphates and inositol pyrophosphates in development, cell signaling and nuclear processes. Adv Enzym Regul 2010;50(1):324\u201337.
\n[11] Prole DL, Taylor CW. Structure and function of IP(3) receptors. Cold Spring Harb Perspect Biol 2019;11(4).
\n[12] Taylor CW, Konieczny V. IP3 receptors: take four IP3 to open. Sci Signal 2016;9(422):pe1.
\n[13] Taylor CW, Tovey SC, Rossi AM, Lopez Sanjurjo CI, Prole DL, Rahman T. Structural organization of signalling to and from IP3 receptors. Biochem Soc Trans 2014;42(1):63\u201370.
\n[14] Taylor CW, Prole DL. Ca(2+) signalling by IP(3) receptors. Subcell Biochem 2012;59:1\u201334.
\n[15] Rossi AM, Tovey SC, Rahman T, Prole DL, Taylor CW. Analysis of IP3 receptors in and out of cells. Biochim Biophys Acta 2012;1820(8):1214\u201327.
\n[16] Kalam Shamsuddin A, Bose S. IP6 (Inositol Hexaphosphate) as a signaling molecule. Curr Signal Transd Ther 2012;7(3):289\u2013304.
\n[17] Shamsuddin AM. Cell signaling properties of inositol hexaphosphate (IP \u03346). Oxidative Stress Dis 2005;17:397.
\n[18] Agranoff BW. Turtles all the way: reflections on myo-inositol. J Biol Chem 2009;284(32):21121\u20136.
\n[19] Saiardi A. Has inositol played any role in the origin of life? Life 2017;7(2):24.
\n[20] Nishihara M, Utagawa M, Akutsu H, Koga Y. Archaea contain a novel diether phosphoglycolipid with a polar head group identical to the conserved core of eucaryal glycosyl phosphatidylinositol. J Biol Chem 1992;267(18):12432\u20135.
\n[21] Chen L, Spiliotis ET, Roberts MF. Biosynthesis of di-myo-inositol-1, 10-phosphate, a novel osmolyte in hyperthermophilic archaea. J Bacteriol 1998;180(15):3785\u201392.
\n[22] Donahue T, Henry S. myo-Inositol-1-phosphate synthase. Characteristics of the enzyme and identification of its structural gene in yeast. J Biol Chem 1981;256(13):7077\u201385.
\n[23] Chen L, Zhou C, Yang H, Roberts MF. Inositol-1-phosphate synthase from Archaeoglobus fulgidus is a class II aldolase. Biochemistry 2000;39(40):12415\u201323.
\n[24] Loewus FA, Murthy PP. myo-Inositol metabolism in plants. Plant Sci 2000;150(1):1\u201319.
\n[25] Majee M, Maitra S, Dastidar KG, Pattnaik S, Chatterjee A, Hait NC, et al. A novel salt-tolerant L-myoinositol-1-phosphate synthase from Porteresia coarctata (Roxb.) Tateoka, a halophytic wild rice: molecular cloning, bacterial overexpression, characterization, and functional introgression into tobacco-conferring salt tolerance phenotype. J Biol Chem 2004;279(27):28539\u201352.
\n[26] Daiyasu H, Kuma K-I, Yokoi T, Morii H, Koga Y, Toh H. A study of archaeal enzymes involved in polar lipid synthesis linking amino acid sequence information, genomic contexts and lipid composition. Archaea 2005;1(6):399\u2013410.
\n[27] Stieglitz KA, Yang H, Roberts MF, Stec B. Reaching for mechanistic consensus across life kingdoms: structure and insights into catalysis of the myo-inositol-1-phosphate synthase (mIPS) from Archaeoglobus fulgidus. Biochemistry 2005;44(1):213\u201324.
\n[28] Loewus F. Inositol biosynthesis. In: Morr e DJ, Boss WF, Loewus FA, editors. Inositol metabolism in plants. New York: Wiley-Liss; 1990. p. 13\u20139.
\n[29] Irvine RF. A short history of inositol lipids. J Lipid Res 2016;57(11):1987\u201394.
\n[30] Yancey PH. Organic osmolytes as compatible, metabolic and counteracting cytoprotectants in high osmolarity and other stresses. J Exp Biol 2005;208(15):2819\u201330.
\n[31] Facchinetti F, Appetecchia M, Aragona C, Bevilacqua A, Bezerra Espinola MS, Bizzarri M, et al. Experts\u2019 opinion on inositols in treating polycystic ovary syndrome and non-insulin dependent diabetes mellitus: a further help for human reproduction and beyond. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2020;16(3):255\u201374.
\n[32] Facchinetti F, Dante G, Neri I. The ratio of MI to DCI and its impact in the treatment of polycystic ovary syndrome: experimental and literature evidences. Front Gynecol Endocrinol 2016;103\u20139.
\n[33] Unfer V, Carlomagno G, Papaleo E, Vailati S, Candiani M, Baillargeon J-P. Hyperinsulinemia alters myoinositol to d-chiroinositol ratio in the follicular fluid of patients with PCOS. Reprod Sci 2014;21 (7):854\u20138.
\n[34] Thomas MP, Mills SJ, Potter BV. The \u201cother\u201d inositols and their phosphates: synthesis, biology, and medicine (with recent advances in myo-inositol chemistry). Angew Chem Int Ed 2016;55(5):1614\u201350.
\n[35] Pak Y, Huang LC, Lilley KJ, Larner J. In vivo conversion of [3H] myoinositol to [3H] chiroinositol in rat tissues. J Biol Chem 1992;267(24):16904\u201310.
\n[36] Bevilacqua A, Bizzarri M. Inositols in insulin signaling and glucose metabolism. Int J Endocrinol 2018;2018.
\n[37] Wong YHH, Kalmbach SJ, Hartman BK, Sherman WR. Immunohistochemical staining and enzyme activity measurements show myo-inositol-1-phosphate synthase to be localized in the vasculature of brain. J Neurochem 1987;48(5):1434\u201342.
\n[38] Sun T-H, Heimark DB, Nguygen T, Nadler JL, Larner J. Both myo-inositol to chiro-inositol epimerase activities and chiro-inositol to myo-inositol ratios are decreased in tissues of GK type 2 diabetic rats compared to Wistar controls. Biochem Biophys Res Commun 2002;293(3):1092\u20138.
\n[39] Nestler JE, Unfer V. Reflections on inositol(s) for PCOS therapy: steps toward success. Gynecol Endocrinol 2015;31(7):501\u20135.
\n[40] Dinicola S, Unfer V, Facchinetti F, Soulage CO, Greene ND, Bizzarri M, et al. Inositols: from established knowledge to novel approaches. Int J Mol Sci 2021;22(19):10575.
\n[41] Koepfer-Hobelsberger B, Wieland O. Inositol trisphosphate activates pyruvate dehydrogenase in isolated fat cells. FEBS Lett 1984;176(2):411\u20133.
\n[42] Chukwuma CI, Ibrahim MA, Islam MS. Myo-inositol inhibits intestinal glucose absorption and promotes muscle glucose uptake: a dual approach study. J Physiol Biochem 2016;72(4):791\u2013801.
\n[43] Kim JN, Han SN, Kim H-K. Phytic acid and myo-inositol support adipocyte differentiation and improve insulin sensitivity in 3T3-L1 cells. Nutr Res 2014;34(8):723\u201331.
\n[44] Lazar MA. PPAR\u03b3, 10 years later. Biochimie 2005;87(1):9\u201313.
\n[45] Lagana` AS, Vitale SG, Nigro A, Sofo V, Salmeri FM, Rossetti P, et al. Pleiotropic actions of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) in dysregulated metabolic homeostasis, inflammation and cancer: current evidence and future perspectives. Int J Mol Sci 2016;17(7):999. [46] Lehrke M, Lazar MA. The many faces of PPARgamma. Cell 2005;123(6):993\u20139.
\n[47] Vitale SG, Lagana` AS, Nigro A, La Rosa VL, Rossetti P, Rapisarda AM, et al. Peroxisome proliferator activated receptor modulation during metabolic diseases and cancers: master and minions. PPAR Res 2016;2016:6517313.
\n[48] Gavrilova O, Haluzik M, Matsusue K, Cutson JJ, Johnson L, Dietz KR, et al. Liver peroxisome proliferator-activated receptor gamma contributes to hepatic steatosis, triglyceride clearance, and regulation of body fat mass. J Biol Chem 2003;278(36):34268\u201376.
\n[49] Ricote M, Li AC, Willson TM, Kelly CJ, Glass CK. The peroxisome proliferator-activated receptor gamma is a negative regulator of macrophage activation. Nature 1998;391(6662):79\u201382.
\n[50] Dang NT, Mukai R, Yoshida K, Ashida H. D-pinitol and myo-inositol stimulate translocation of glucose transporter 4 in skeletal muscle of C57BL\/6 mice. Biosci Biotechnol Biochem 2010;74(5):1062\u20137.
\n[51] Cabrera-Cruz H, Oro\u00b4 stica L, Plaza-Parrochia F, Torres-Pinto I, Romero C, Vega M. The insulin sensitizing mechanism of myo-inositol is associated with AMPK activation and GLUT-4 expression in human endometrial cells exposed to a PCOS environment. Am J Physiol Endocrinol Metab 2020;318(2):E237\u2013e48.
\n[52] Ishiki M, Klip A. Minireview: recent developments in the regulation of glucose transporter-4 traffic: new signals, locations, and partners. Endocrinology 2005;146(12):5071\u20138.
\n[53] Petersen KF, Shulman GI. Etiology of insulin resistance. Am J Med 2006;119(5):S10\u20136.
\n[54] Shen H, Shao M, Cho KW, Wang S, Chen Z, Sheng L, et al. Herbal constituent sequoyitol improves hyperglycemia and glucose intolerance by targeting hepatocytes, adipocytes, and \u03b2-cells. Am Jf Physiol- Endocrinol Metab 2012;302.
\n[55] Croze ML, Soulage CO. Potential role and therapeutic interests of myo-inositol in metabolic diseases. Biochimie 2013;95(10):1811\u201327.
\n[56] Yap A, Nishiumi S, Yoshida K, Ashida H. Rat L6 myotubes as an in vitro model system to study GLUT4-dependent glucose uptake stimulated by inositol derivatives. Cytotechnology 2007;55(2-3):103\u20138.
\n[57] Heimark D, McAllister J, Larner J. Decreased myo-inositol to chiro-inositol (M\/C) ratios and increased M\/C epimerase activity in PCOS theca cells demonstrate increased insulin sensitivity compared to controls. Endocr J 2014;61(2):111\u20137.
\n[58] Larner J, Huang LC, Tang G, Suzuki S, Schwartz CF, Romero G, et al. Insulin mediators: structure and formation. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1988;53(Pt 2):965\u201371.
\n[59] Fan C, Liang W, Wei M, Gou X, Han S, Bai J. Effects of D-chiro-inositol on glucose metabolism in db\/db mice and the associated underlying mechanisms. Front Pharmacol 2020;11:354.
\n[60] Larner J, Romero G, Kennington AS, Lilley K, Kilgour E, Zhang C, et al. Duality in the mechanism of action of insulin. Adv Second Messenger Phosphoprotein Res 1990;24:290\u20134.
\n[61] Larner J, Price JD, Heimark D, Smith L, Rule G, Piccariello T, et al. Isolation, structure, synthesis, and bioactivity of a novel putative insulin mediator. A galactosamine chiro-inositol pseudo-disaccharide Mn2+ chelate with insulin-like activity. J Med Chem 2003;46(15):3283\u201391.
\n[62] Huang LC, Fonteles MC, Houston DB, Zhang C, Larner J. Chiroinositol deficiency and insulin resistance. III. Acute glycogenic and hypoglycemic effects of two inositol phosphoglycan insulin mediators in normal and streptozotocin-diabetic rats in vivo. Endocrinology 1993;132(2):652\u20137.
\n[63] Nestler JE, Romero G, Huang LC, Zhang CG, Larner J. Insulin mediators are the signal transduction system responsible for insulin\u2019s actions on human placental steroidogenesis. Endocrinology 1991;129 (6):2951\u20136.
\n[64] Nestler JE, Jakubowicz DJ, de Vargas AF, Brik C, Quintero N, Medina F. Insulin stimulates testosterone biosynthesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(6):2001\u20135.
\n[65] Farese RV, Rosic N, Babischkin J, Farese MG, Foster R, Davis JS. Dual activation of the inositol triphosphate- calcium and cyclic nucleotide intracellular signaling systems by adrenocorticotropin in rat adrenal cells. Biochem Biophys Res Commun 1986;135(3):742\u20138.
\n[66] York SJ, Armbruster BN, Greenwell P, Petes TD, York JD. Inositol diphosphate signaling regulates telomere length. J Biol Chem 2005;280(6):4264\u20139.
\n[67] Chakraborty A, Koldobskiy MA, Bello NT, Maxwell M, Potter JJ, Juluri KR, et al. Inositol pyrophosphates inhibit Akt signaling, thereby regulating insulin sensitivity and weight gain. Cell 2010;143 (6):897\u2013910.
\n[68] Milewska EM, Czyzyk A, Meczekalski B, Genazzani AD. Inositol and human reproduction. From cellular
\nmetabolism to clinical use. Gynecol Endocrinol 2016;32(9):690\u20135.
\n[69] Ravanos K, Monastra G, Pavlidou T, Goudakou M, Prapas N. Can high levels of D-chiro-inositol in follicular fluid exert detrimental effects on blastocyst quality? Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017;21 (23):5491\u20138.
\n[70] Nestler JE, Jakubowicz DJ, Reamer P, Gunn RD, Allan G. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1999;340(17):1314\u201320.
\n[71] Sacchi S, Marinaro F, Tondelli D, Lui J, Xella S, Marsella T, et al. Modulation of gonadotrophin induced steroidogenic enzymes in granulosa cells by d-chiroinositol. Reprod Biol Endocrinol 2016;14(1):52.
\n[72] Gambioli R, Forte G, Aragona C, Bevilacqua A, Bizzarri M, Unfer V. The use of D-chiro-Inositol in clinical practice. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2021;25(1):438\u201346.
\n[73] Monastra G, Vucenik I, Harrath AH, Alwasel SH, Kamenov ZA, Lagana` AS, et al. PCOS and inositols: controversial results and necessary clarifications. Basic differences between D-chiro and myo-inositol. Front Endocrinol (Lausanne) 2021;12, 660381.
\n[74] Bizzarri M, Cucina A, Dinicola S, Harrath AH, Alwasel SH, Unfer V, et al. Does myo-inositol effect on PCOS follicles involve cytoskeleton regulation? Med Hypotheses 2016;91:1\u20135.
\n[75] Irvine RF, Schell MJ. Back in the water: the return of the inositol phosphates. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2(5):327\u201338.
\n[76] Pak Y, Paule CR, Bao YD, Huang LC, Larner J. Insulin stimulates the biosynthesis of chiro-inositol containing phospholipids in a rat fibroblast line expressing the human insulin receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90(16):7759\u201363.
\n[77] Livermore TM, Azevedo C, Kolozsvari B, Wilson MS, Saiardi A. Phosphate, inositol and polyphosphates. Biochem Soc Trans 2016;44(1):253\u20139.
\n[78] Bizzarri M, Fuso A, Dinicola S, Cucina A, Bevilacqua A. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inositol(s) in health and disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016;12(10):1181\u201396.
\n[79] Berridge MJ, Irvine RF. Inositol phosphates and cell signalling. Nature 1989;341(6239):197\u2013205.
\n[80] Michell RH. Inositol derivatives: evolution and functions. Nat Rev Mol Cell Biol 2008;9(2):151\u201361.
\n[81] Michell RH. Inositol and its derivatives: their evolution and functions. Adv Enzym Regul 2011;51 (1):84\u201390.
\n[82] Berridge MJ. Inositol trisphosphate and calcium signalling mechanisms. Biochim Biophys Acta 2009;1793(6):933\u201340.
\n[83] Parys JB, De Smedt H. Inositol 1,4,5-trisphosphate and its receptors. Adv Exp Med Biol 2012;740:255\u201379.
\n[84] Shamsuddin AK. Cell signaling properties of inositol hexaphosphate (IP6); 2005. p. 397\u2013420.
\n[85] Saiardi A. How inositol pyrophosphates control cellular phosphate homeostasis? Adv Biol Regul 2012;52(2):351\u20139.
\n[86] Boss WF, Im YJ. Phosphoinositide signaling. Annu Rev Plant Biol 2012;63:409\u201329.
\n[87] Chatree S, Thongmaen N, Tantivejkul K, Sitticharoon C, Vucenik I. Role of inositols and inositol phosphates in energy metabolism. Molecules 2020;25(21).
\n[88] Alca\u00b4zar-Roma\u00b4n AR, Wente SR. Inositol polyphosphates: a new frontier for regulating gene expression. Chromosoma 2008;117(1):1\u201313.
\n[89] Valluru R, Van den Ende W. Myo-inositol and beyond\u2013emerging networks under stress. Plant Sci 2011;181(4):387\u2013400.
\n[90] Antonsson B. Phosphatidylinositol synthase from mammalian tissues. Biochim Biophys Acta 1997;1348
\n(1-2):179\u201386.
\n[91] Majerus PW, Connolly TM, Bansal VS, Inhorn RC, Ross TS, Lips DL. Inositol phosphates: synthesis and degradation. J Biol Chem 1988;263(7):3051\u20134.
\n[92] Nishizuka Y. Studies and perspectives of protein kinase C. Science 1986;233(4761):305\u201312.
\n[93] English PD, Dietz M, Albersheim P. Myoinositol kinase: partial purification and identification of product.
\nScience 1966;151(3707):198\u20139.
\n[94] Stephens LR, Kay RR, Irvine RF. A myo-inositol D-3 hydroxykinase activity in Dictyostelium. Biochem
\nJ 1990;272(1):201\u201310.
\n[95] Pozzan T, Rudolf R. Measurements of mitochondrial calcium in vivo. Biochim Biophys Acta 2009;1787(11):1317\u201323.
\n[96] Rizzuto R, Marchi S, Bonora M, Aguiari P, Bononi A, De Stefani D, et al. Ca(2+) transfer from the ER to mitochondria: when, how and why. Biochim Biophys Acta 2009;1787(11):1342\u201351.
\n[97] Berridge MJ. The inositol trisphosphate\/calcium signaling pathway in health and disease. Physiol Rev
\n2016;96(4):1261\u201396.
\n[98] Michell RH. The multiplying roles of inositol lipids and phosphates in cell control processes. Essays
\nBiochem 1997;32:31\u201347.
\n[99] Irvine RF, Letcher AJ, Heslop JP, Berridge MJ. The inositol tris\/tetrakisphosphate pathway-demonstration of Ins(1,4,5)P3 3-kinase activity in animal tissues. Nature 1986;320(6063):631\u20134.
\n[100] Shears SB. The versatility of inositol phosphates as cellular signals. Biochim Biophys Acta 1998;1436 (1-2):49\u201367.
\n[101] Grases F, Simonet BM, Prieto RM, March JG. Variation of InsP(4),InsP(5) and InsP(6) levels in tissues and biological fluids depending on dietary phytate. J Nutr Biochem 2001;12(10):595\u2013601.
\n[102] Lakin-Thomas PL. Effects of inositol starvation on the levels of inositol phosphates and inositol lipids in Neurospora crassa. Biochem J 1993;292(Pt 3):805\u201311.
\n[103] Shears SB. Molecular basis for the integration of inositol phosphate signaling pathways via human ITPK1. Adv Enzym Regul 2009;49(1):87\u201396.
\n[104] Goel M, Azev VN, d\u2019Alarcao M. The biological activity of structurally defined inositol glycans. Future Med Chem 2009;1(1):95\u2013118.
\n[105] Illies C, Gromada J, Fiume R, Leibiger B, Yu J, Juhl K, et al. Requirement of inositol pyrophosphates for full exocytotic capacity in pancreatic beta cells. Science 2007;318(5854):1299\u2013302.
\n[106] Sbrissa D, Ikonomov OC, Strakova J, Shisheva A. Role for a novel signaling intermediate, phosphatidylinositol 5-phosphate, in insulin-regulated F-actin stress fiber breakdown and GLUT4 translocation. Endocrinology 2004;145(11):4853\u201365.
\n[107] Stentz R, Osborne S, Horn N, Li AW, Hautefort I, Bongaerts R, et al. A bacterial homolog of a eukaryotic inositol phosphate signaling enzyme mediates cross-kingdom dialog in the mammalian gut. Cell Rep 2014;6(4):646\u201356.
\n[108] Schlemmer U, Fr\u00f8lich W, Prieto RM, Grases F. Phytate in foods and significance for humans: food sources, intake, processing, bioavailability, protective role and analysis. Mol Nutr Food Res 2009;53 (Suppl 2):S330\u201375.
\n[109] De Grazia S, Carlomagno G, Unfer V, Cavalli P. Myo-inositol soft gel capsules may prevent the risk of coffee-induced neural tube defects. Expert Opin Drug Deliv 2012;9(9):1033\u20139.
\n[110] Harland BF, Morris ER. Phytate: a good or a bad food component? Nutr Res 1995;15(5):733\u201354.
\n[111] Shamsuddin AM. Demonizing phytate. Nat Biotechnol 2008;26(5):496\u20137. author reply 7-8.
\n[112] Raboy V. Response to Demonizing phytate. Nat Biotechnol 2008;26:497\u20138.
\n[113] Clements Jr RS, Darnell B. Myo-inositol content of common foods: development of a high-myoinositol diet. Am J Clin Nutr 1980;33(9):1954\u201367.
\n[114] Moroni RF, Cazzaniga E, Palestini P, Sculati M. The feasibility of a diet which enhances inositol availability. Prog Nutr 2021;23(2), e2021078.
\n[115] Hauser G, Finelli VN. The biosynthesis of free and phosphatide myo-inositol from glucose by Mammalian tissue slices. J Biol Chem 1963;238:3224\u20138.
\n[116] Beemster P, Groenen P, Steegers-Theunissen R. Involvement of inositol in reproduction. Nutr Rev 2002;60(3):80\u20137.
\n[117] Eisenberg Jr F. D-myoinositol 1-phosphate as product of cyclization of glucose 6-phosphate and substrate for a specific phosphatase in rat testis. J Biol Chem 1967;242(7):1375\u201382.
\n[118] Clements Jr RS, Diethelm AG. The metabolism of myo-inositol by the human kidney. J Lab Clin Med 1979;93(2):210\u20139.
\n[119] Spector R, Lorenzo AV. The origin of myo-inositol in brain, cerebrospinal fluid and choroid plexus. J Neurochem 1975;25(3):353\u20134.
\n[120] Lackey KH, Pope PM, Johnson MD. Expression of 1L-myoinositol-1-phosphate synthase in organelles. Plant Physiol 2003;132(4):2240\u20137.
\n[121] Shears SB, Storey DJ, Morris AJ, Cubitt AB, Parry JB, Michell RH, et al. Dephosphorylation of myoinositol 1,4,5-trisphosphate and myo-inositol 1,3,4-triphosphate. Biochem J 1987;242(2):393\u2013402.
\n[122] Pitk\u20acanen E. Changes in serum and urinary myo-inositol levels in chronic glomerulonephritis. Clin Chim Acta 1976;71(3):461\u20138.
\n[123] Caspary WF, Crane RK. Active transport of myo-inositol and its relation to the sugar transport system in hamster small intestine. Biochim Biophys Acta 1970;203(2):308\u201316.
\n[124] Nahapetian A, Young VR. Metabolism of 14C-phytate in rats: effect of low and high dietary calcium intakes. J Nutr 1980;110(7):1458\u201372.
\n[125] Yorek MA, Dunlap JA. The effect of elevated glucose levels on myo-inositol metabolism in cultured bovine aortic endothelial cells. Metabolism 1989;38(1):16\u201322.
\n[126] Hammerman MR, Sacktor B, Daughaday WH. myo-Inositol transport in renal brush border vesicles and it inhibition by D-glucose. Am J Phys 1980;239(2):F113\u201320.
\n[127] Olgem\u20acoller B, Schwaabe S, Schleicher ED, Gerbitz KD. Competitive inhibition by glucose of myoinositol incorporation into cultured porcine aortic endothelial cells. Biochim Biophys Acta 1990;1052 (1):47\u201352.
\n[128] Li W, Chan LS, Khatami M, Rockey JH. Non-competitive inhibition of myo-inositol transport in cultured bovine retinal capillary pericytes by glucose and reversal by Sorbinil. Biochim Biophys Acta 1986;857(2):198\u2013208.
\n[129] Schneider S. Inositol transport proteins. FEBS Lett 2015;589(10):1049\u201358.
\n[130] Kwon HM, Yamauchi A, Uchida S, Preston AS, Garcia-Perez A, Burg MB, et al. Cloning of the cDNa for a Na+\/myo-inositol cotransporter, a hypertonicity stress protein. J Biol Chem 1992;267 (9):6297\u2013301.
\n[131] Yamauchi A, Nakanishi T, Takamitsu Y, Sugita M, Imai E, Noguchi T, et al. In vivo osmoregulation of Na\/myo-inositol cotransporter mRNA in rat kidney medulla. J Am Soc Nephrol 1994;5(1):62\u20137.
\n[132] Berry GT, Mallee JJ, Kwon HM, Rim JS, Mulla WR, Muenke M, et al. The human osmoregulatory Na+\/myo-inositol cotransporter gene (SLC5A3): molecular cloning and localization to chromosome 21. Genomics 1995;25(2):507\u201313.
\n[133] McVeigh KE, Mallee JJ, Lucente A, Barnoski BL,WuS, Berry GT. Murine chromosome 16 telomeric region, homologous with human chromosome 21q22, contains the osmoregulatory Na(+)\/myoinositol cotransporter (SLC5A3) gene. Cytogenet Cell Genet 2000;88(1-2):153\u20138.
\n[134] Hitomi K, Tsukagoshi N. cDNA sequence for rkST1, a novel member of the sodium ion-dependent glucose cotransporter family. Biochim Biophys Acta 1994;1190(2):469\u201372. [135] Eladari D, Chambrey R, Pezy F, Podevin RA, Paillard M, Leviel F. pH dependence of Na+\/myoinositol cotransporters in rat thick limb cells. Kidney Int 2002;62(6):2144\u201351.
\n[136] Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med 2007;261(1):32\u201343.
\n[137] Dai Z, Chung SK, Miao D, Lau KS, Chan AW, Kung AW. Sodium\/myo-inositol cotransporter 1 and myo-inositol are essential for osteogenesis and bone formation. J Bone Miner Res 2011;26(3):582\u201390.
\n[138] Coady MJ, Wallendorff B, Gagnon DG, Lapointe JY. Identification of a novel Na+\/myo-inositol cotransporter. J Biol Chem 2002;277(38):35219\u201324.
\n[139] Roll P, Massacrier A, Pereira S, Robaglia-Schlupp A, Cau P, Szepetowski P. New human sodium\/glucose cotransporter gene (KST1): identification, characterization, and mutation analysis in ICCA (infantile convulsions and choreoathetosis) and BFIC (benign familial infantile convulsions) families. Gene 2002;285(1-2):141\u20138.
\n[140] Aouameur R, Da Cal S, Bissonnette P, Coady MJ, Lapointe JY. SMIT2 mediates all myo-inositol uptake in apical membranes of rat small intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2007;293(6):G1300\u20137.
\n[141] Bourgeois F, Coady MJ, Lapointe JY. Determination of transport stoichiometry for two cationcoupled myo-inositol cotransporters: SMIT2 and HMIT. J Physiol 2005;563(Pt 2):333\u201343.
\n[142] Hager K, Hazama A, Kwon HM, Loo DD, Handler JS, Wright EM. Kinetics and specificity of the renal Na+\/myo-inositol cotransporter expressed in Xenopus oocytes. J Membr Biol 1995;143 (2):103\u201313.
\n[143] Lin X, Ma L, Fitzgerald RL, Ostlund Jr RE. Human sodium\/inositol cotransporter 2 (SMIT2) transports inositols but not glucose in L6 cells. Arch Biochem Biophys 2009;481(2):197\u2013201.
\n[144] Preston AS, Yamauchi A, Kwon HM, Handler JS. Activators of protein kinase A and of protein kinase C inhibit MDCK cell myo-inositol and betaine uptake. J Am Soc Nephrol 1995;6(6):1559\u201364.
\n[145] Franchi-Gazzola R, Visigalli R, Dall\u2019Asta V, Sala R, Woo SK, Kwon HM, et al. Amino acid depletion activates TonEBP and sodium-coupled inositol transport. Am J Phys Cell Physiol 2001;280(6): C1465\u201374.
\n[146] Uldry M, Ibberson M, Horisberger JD, Chatton JY, Riederer BM, Thorens B. Identification of a mammalian H(+)-myo-inositol symporter expressed predominantly in the brain. EMBO J 2001;20 (16):4467\u201377.
\n[147] Pesty A, Lefe`vre B, Kubiak J, G eraud G, Tesarik J, Maro B. Mouse oocyte maturation is affected by lithium via the polyphosphoinositide metabolism and the microtubule network. Mol Reprod Dev 1994;38(2):187\u201399.
\n[148] Leung KY, Mills K, Burren KA, Copp AJ, Greene ND. Quantitative analysis of myo-inositol in urine, blood and nutritional supplements by high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Anal Technol Biomed Life Sci 2011;879(26):2759\u201363.
\n[149] Monastra G, Sambuy Y, Ferruzza S, Ferrari D, Ranaldi G. Alpha-lactalbumin effect on myo-inositol intestinal absorption: in vivo and in vitro. Curr Drug Deliv 2018;15(9):1305\u201311.
\n[150] Garzon S, Lagana` AS, Monastra G. Risk of reduced intestinal absorption of myo-inositol caused by D-chiro-inositol or by glucose transporter inhibitors. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2019;15 (9):697\u2013703.
\n[151] Monnard I, B enet T, Jenni R, Austin S, Silva-Zolezzi I, Godin JP. Plasma and urinary inositol isomer profiles measured by UHPLC-MS\/MS reveal differences in scyllo-inositol levels between nonpregnant and pregnant women. Anal Bioanal Chem 2020;412(28):7871\u201380.
\n[152] Monastra G, Vazquez-Levin M, Bezerra Espinola MS, Bilotta G, Lagana` AS, Unfer V. D-chiroinositol, an aromatase down-modulator, increases androgens and reduces estrogens in male volunteers: a pilot study. Basic Clin Androl 2021;31(1):13.
\n[153] Brusati V, Jo\u00b4zwik M, Jo\u00b4zwik M, Teng C, Paolini C, Marconi AM, et al. Fetal and maternal nonglucose carbohydrates and polyols concentrations in normal human pregnancies at term. Pediatr Res 2005;58(4):700\u20134.
\n[154] Campling JD, Nixon DA. The inositol content of foetal blood and foetal fluids. J Physiol 1954;126 (1):71\u201380.
\n[155] Dawson RM, Freinkel N. The distribution of free mesoinositol in mammalian tissues, including some observations on the lactating rat. Biochem J 1961;78(3):606\u201310.
\n[156] Sonne S, Sobotka H. Inositol content of blood plasma. Arch Biochem 1947;14(1-2):93\u20136.
\n[157] Freinkel N, Dawson RM, Ingbar SH, White RW. The free myo-inositol of thyroid tissue. Proc Soc Exp Biol Med 1959;100(3):549\u201351.
\n[158] Lewin LM, Beer R. Prostatic secretion as the source of myo-inositol in human seminal fluid. Fertil Steril 1973;24(9):666\u201370.
\n[159] Hinton BT, White RW, Setchell BP. Concentrations of myo-inositol in the luminal fluid of the mammalian testis and epididymis. J Reprod Fertil 1980;58(2):395\u20139.
\n[160] Jr GC. The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health. 3rd ed. New York: Elsevier Academic Press; 2007.
\n[161] Burton LE, Wells WW. Studies on the developmental pattern of the enzymes converting glucose 6-phosphate to myo-inositol in the rat. Dev Biol 1974;37(1):35\u201342.
\n[162] Naccarato WF, Ray RE, Wells WW. Biosynthesis of myo-inositol in rat mammary gland. Isolation and properties of the enzymes. Arch Biochem Biophys 1974;164(1):194\u2013201.
\n[163] Naccarato WF, Ray RE, Wells WW. Characterization and tissue distribution of 6-O-beta-Dgalactopyranosyl myo-inositol in the rat. J Biol Chem 1975;250(5):1872\u20136.
\n[164] Burton LE, Ray RE, Bradford JR, Orr JP, Nickerson JA, Wells WW.myo-Inositol metabolism in the neonatal and developing rat fed a myo-inositol-free diet. J Nutr 1976;106(11):1610\u20136.
\n[165] Unfer V, Dinicola S, Lagana` AS, Bizzarri M. Altered ovarian inositol ratios may account for pathological steroidogenesis in PCOS. Int J Mol Sci 2020;21(19).
\n[166] Carlomagno G, Unfer V, Roseff S. The D-chiro-inositol paradox in the ovary. Fertil Steril 2011;95 (8):2515\u20136.
\n[167] Moghetti P, Tosi F. Insulin resistance and PCOS: chicken or egg? J Endocrinol Investig 2021;44 (2):233\u201344.
\n[168] Chiu TT, Rogers MS, Law EL, Briton-Jones CM, Cheung LP, Haines CJ. Follicular fluid and serum concentrations of myo-inositol in patients undergoing IVF: relationship with oocyte quality. Hum Reprod 2002;17(6):1591\u20136.
\n[169] Chiu TT, Rogers MS, Briton-Jones C, Haines C. Effects of myo-inositol on the in-vitro maturation and subsequent development of mouse oocytes. Hum Reprod 2003;18(2):408\u201316.
\n[170] Forlenza OV, De-Paula VJ, Diniz BS. Neuroprotective effects of lithium: implications for the treatment of Alzheimer\u2019s disease and related neurodegenerative disorders. ACS Chem Neurosci 2014;5 (6):443\u201350. [171] D\u2019Souza SW, Copp AJ, Greene NDE, Glazier JD. Maternal inositol status and neural tube defects: a role for the human yolk sac in embryonic inositol delivery? Adv Nutr 2021;12(1):212\u201322.
\n[172] Cockroft DL. Nutrient requirements of rat embryos undergoing organogenesis in vitro. J Reprod Fertil 1979;57(2):505\u201310.
\n[173] Cockroft DL. Changes with gestational age in the nutritional requirements of postimplantation rat embryos in culture. Teratology 1988;38(3):281\u201390.
\n[174] Cockroft DL, Brook FA, Copp AJ. Inositol deficiency increases the susceptibility to neural tube defects of genetically predisposed (curly tail) mouse embryos in vitro. Teratology 1992;45(2):223\u201332.
\n[175] Groenen PM, Peer PG, Wevers RA, Swinkels DW, Franke B, Mariman EC, et al. Maternal myoinositol, glucose, and zinc status is associated with the risk of offspring with spina bifida. Am J Obstet Gynecol 2003;189(6):1713\u20139.
\n[176] Howlett A, Ohlsson A, Plakkal N. Inositol in preterm infants at risk for or having respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2019;7(7):Cd000366.
\n[177] Nordio M, Pajalich R. Combined treatment with Myo-inositol and selenium ensures euthyroidism in subclinical hypothyroidism patients with autoimmune thyroiditis. J Thyroid Res 2013;2013, 424163.
\n[178] Lepore E, Lauretta R, Bianchini M, Mormando M, Di Lorenzo C, Unfer V. Inositols depletion and resistance: principal mechanisms and therapeutic strategies. Int J Mol Sci 2021;22(13).[\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section][et_pb_section fb_built=”1″ _builder_version=”4.6.6″ _module_preset=”default” global_module=”5529″ saved_tabs=”all” global_colors_info=”{}”][et_pb_row _builder_version=”4.16″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_column type=”4_4″ _builder_version=”4.16″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][et_pb_text _builder_version=”4.16″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]<\/p>\n

Articoli in evidenza<\/h2>\n

[\/et_pb_text][et_pb_blog fullwidth=”off” posts_number=”3″ include_categories=”6″ excerpt_length=”200″ show_author=”off” show_date=”off” show_categories=”off” _builder_version=”4.20.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”][\/et_pb_blog][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section]<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Giovanni Monastra a,b, Simona Dinicola a,b e Vittorio Unfera a,b a Systems Biology Group Lab, Roma, Italia bThe Experts Group on Inositol in Basic and Clinical Research (EGOI), Roma, ItaliaINDICE CAPITOLO 2 Introduzione L\u2019evoluzione degli inositoli L\u2019attivit\u00e0 del myo-Ins e dei suoi stereoisomeri Controllo della glicemia La riproduzione umana I fosfolipidi myo-Ins-derivati Le fonti naturali […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":6516,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_et_pb_use_builder":"on","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"1080","footnotes":""},"categories":[194],"tags":[],"class_list":["post-6520","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-guida-clinica-inositolo"],"acf":[],"yoast_head":"\nCAPITOLO 2 \u2013 I ruoli fisiologici e fisiopatologici degli inositoli - Lo.Li. Pharma<\/title>\n<meta name=\"robots\" content=\"noindex, nofollow\" \/>\n<meta property=\"og:locale\" content=\"it_IT\" \/>\n<meta property=\"og:type\" content=\"article\" \/>\n<meta property=\"og:title\" content=\"CAPITOLO 2 \u2013 I ruoli fisiologici e fisiopatologici degli inositoli - Lo.Li. Pharma\" \/>\n<meta property=\"og:description\" content=\"Giovanni Monastra a,b, Simona Dinicola a,b e Vittorio Unfera a,b a Systems Biology Group Lab, Roma, Italia bThe Experts Group on Inositol in Basic and Clinical Research (EGOI), Roma, ItaliaINDICE CAPITOLO 2 Introduzione L\u2019evoluzione degli inositoli L\u2019attivit\u00e0 del myo-Ins e dei suoi stereoisomeri Controllo della glicemia La riproduzione umana I fosfolipidi myo-Ins-derivati Le fonti naturali […]\" \/>\n<meta property=\"og:url\" content=\"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/\" \/>\n<meta property=\"og:site_name\" content=\"Lo.Li. Pharma\" \/>\n<meta property=\"article:published_time\" content=\"2023-05-10T09:53:23+00:00\" \/>\n<meta property=\"article:modified_time\" content=\"2023-05-10T12:16:52+00:00\" \/>\n<meta property=\"og:image\" content=\"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-content\/uploads\/2023\/04\/banner.jpg\" \/>\n\t<meta property=\"og:image:width\" content=\"850\" \/>\n\t<meta property=\"og:image:height\" content=\"180\" \/>\n\t<meta property=\"og:image:type\" content=\"image\/jpeg\" \/>\n<meta name=\"author\" content=\"loliadmin\" \/>\n<meta name=\"twitter:card\" content=\"summary_large_image\" \/>\n<meta name=\"twitter:label1\" content=\"Scritto da\" \/>\n\t<meta name=\"twitter:data1\" content=\"loliadmin\" \/>\n\t<meta name=\"twitter:label2\" content=\"Tempo di lettura stimato\" \/>\n\t<meta name=\"twitter:data2\" content=\"13 minuti\" \/>\n<script type=\"application\/ld+json\" class=\"yoast-schema-graph\">{\"@context\":\"https:\\\/\\\/schema.org\",\"@graph\":[{\"@type\":\"Article\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/capitolo-2\\\/#article\",\"isPartOf\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/capitolo-2\\\/\"},\"author\":{\"name\":\"loliadmin\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/#\\\/schema\\\/person\\\/3028fcda8de2a6dd1d41a8352efd82fc\"},\"headline\":\"CAPITOLO 2 \u2013 I ruoli fisiologici e fisiopatologici degli inositoli\",\"datePublished\":\"2023-05-10T09:53:23+00:00\",\"dateModified\":\"2023-05-10T12:16:52+00:00\",\"mainEntityOfPage\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/capitolo-2\\\/\"},\"wordCount\":10963,\"image\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/capitolo-2\\\/#primaryimage\"},\"thumbnailUrl\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/wp-content\\\/uploads\\\/2023\\\/04\\\/banner.jpg\",\"articleSection\":[\"Guida clinica inositolo\"],\"inLanguage\":\"it-IT\"},{\"@type\":\"WebPage\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/capitolo-2\\\/\",\"url\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/capitolo-2\\\/\",\"name\":\"CAPITOLO 2 \u2013 I ruoli fisiologici e fisiopatologici degli inositoli - Lo.Li. Pharma\",\"isPartOf\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/#website\"},\"primaryImageOfPage\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/capitolo-2\\\/#primaryimage\"},\"image\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/capitolo-2\\\/#primaryimage\"},\"thumbnailUrl\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/wp-content\\\/uploads\\\/2023\\\/04\\\/banner.jpg\",\"datePublished\":\"2023-05-10T09:53:23+00:00\",\"dateModified\":\"2023-05-10T12:16:52+00:00\",\"author\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/#\\\/schema\\\/person\\\/3028fcda8de2a6dd1d41a8352efd82fc\"},\"breadcrumb\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/capitolo-2\\\/#breadcrumb\"},\"inLanguage\":\"it-IT\",\"potentialAction\":[{\"@type\":\"ReadAction\",\"target\":[\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/capitolo-2\\\/\"]}]},{\"@type\":\"ImageObject\",\"inLanguage\":\"it-IT\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/capitolo-2\\\/#primaryimage\",\"url\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/wp-content\\\/uploads\\\/2023\\\/04\\\/banner.jpg\",\"contentUrl\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/wp-content\\\/uploads\\\/2023\\\/04\\\/banner.jpg\",\"width\":850,\"height\":180},{\"@type\":\"BreadcrumbList\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/capitolo-2\\\/#breadcrumb\",\"itemListElement\":[{\"@type\":\"ListItem\",\"position\":1,\"name\":\"Home\",\"item\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/\"},{\"@type\":\"ListItem\",\"position\":2,\"name\":\"CAPITOLO 2 \u2013 I ruoli fisiologici e fisiopatologici degli inositoli\"}]},{\"@type\":\"WebSite\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/#website\",\"url\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/\",\"name\":\"Lo.Li. Pharma\",\"description\":\"Dispositivi Medici e Integratori alimentari\",\"potentialAction\":[{\"@type\":\"SearchAction\",\"target\":{\"@type\":\"EntryPoint\",\"urlTemplate\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/?s={search_term_string}\"},\"query-input\":{\"@type\":\"PropertyValueSpecification\",\"valueRequired\":true,\"valueName\":\"search_term_string\"}}],\"inLanguage\":\"it-IT\"},{\"@type\":\"Person\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/#\\\/schema\\\/person\\\/3028fcda8de2a6dd1d41a8352efd82fc\",\"name\":\"loliadmin\",\"image\":{\"@type\":\"ImageObject\",\"inLanguage\":\"it-IT\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/secure.gravatar.com\\\/avatar\\\/074319857f3ae0a3da2f3b8ab51b427986ade849ea4d2c05d91e9c59b6a74b56?s=96&d=mm&r=g\",\"url\":\"https:\\\/\\\/secure.gravatar.com\\\/avatar\\\/074319857f3ae0a3da2f3b8ab51b427986ade849ea4d2c05d91e9c59b6a74b56?s=96&d=mm&r=g\",\"contentUrl\":\"https:\\\/\\\/secure.gravatar.com\\\/avatar\\\/074319857f3ae0a3da2f3b8ab51b427986ade849ea4d2c05d91e9c59b6a74b56?s=96&d=mm&r=g\",\"caption\":\"loliadmin\"},\"sameAs\":[\"http:\\\/\\\/lolinew.cloudfactory.it\"],\"url\":\"https:\\\/\\\/www.lolipharma.it\\\/it\\\/author\\\/loliadmin\\\/\"}]}<\/script>\n<!-- \/ Yoast SEO plugin. -->","yoast_head_json":{"title":"CAPITOLO 2 \u2013 I ruoli fisiologici e fisiopatologici degli inositoli - Lo.Li. Pharma","robots":{"index":"noindex","follow":"nofollow"},"og_locale":"it_IT","og_type":"article","og_title":"CAPITOLO 2 \u2013 I ruoli fisiologici e fisiopatologici degli inositoli - Lo.Li. Pharma","og_description":"Giovanni Monastra a,b, Simona Dinicola a,b e Vittorio Unfera a,b a Systems Biology Group Lab, Roma, Italia bThe Experts Group on Inositol in Basic and Clinical Research (EGOI), Roma, ItaliaINDICE CAPITOLO 2 Introduzione L\u2019evoluzione degli inositoli L\u2019attivit\u00e0 del myo-Ins e dei suoi stereoisomeri Controllo della glicemia La riproduzione umana I fosfolipidi myo-Ins-derivati Le fonti naturali […]","og_url":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/","og_site_name":"Lo.Li. Pharma","article_published_time":"2023-05-10T09:53:23+00:00","article_modified_time":"2023-05-10T12:16:52+00:00","og_image":[{"width":850,"height":180,"url":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-content\/uploads\/2023\/04\/banner.jpg","type":"image\/jpeg"}],"author":"loliadmin","twitter_card":"summary_large_image","twitter_misc":{"Scritto da":"loliadmin","Tempo di lettura stimato":"13 minuti"},"schema":{"@context":"https:\/\/schema.org","@graph":[{"@type":"Article","@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/#article","isPartOf":{"@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/"},"author":{"name":"loliadmin","@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/#\/schema\/person\/3028fcda8de2a6dd1d41a8352efd82fc"},"headline":"CAPITOLO 2 \u2013 I ruoli fisiologici e fisiopatologici degli inositoli","datePublished":"2023-05-10T09:53:23+00:00","dateModified":"2023-05-10T12:16:52+00:00","mainEntityOfPage":{"@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/"},"wordCount":10963,"image":{"@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/#primaryimage"},"thumbnailUrl":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-content\/uploads\/2023\/04\/banner.jpg","articleSection":["Guida clinica inositolo"],"inLanguage":"it-IT"},{"@type":"WebPage","@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/","url":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/","name":"CAPITOLO 2 \u2013 I ruoli fisiologici e fisiopatologici degli inositoli - Lo.Li. Pharma","isPartOf":{"@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/#website"},"primaryImageOfPage":{"@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/#primaryimage"},"image":{"@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/#primaryimage"},"thumbnailUrl":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-content\/uploads\/2023\/04\/banner.jpg","datePublished":"2023-05-10T09:53:23+00:00","dateModified":"2023-05-10T12:16:52+00:00","author":{"@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/#\/schema\/person\/3028fcda8de2a6dd1d41a8352efd82fc"},"breadcrumb":{"@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/#breadcrumb"},"inLanguage":"it-IT","potentialAction":[{"@type":"ReadAction","target":["https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/"]}]},{"@type":"ImageObject","inLanguage":"it-IT","@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/#primaryimage","url":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-content\/uploads\/2023\/04\/banner.jpg","contentUrl":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-content\/uploads\/2023\/04\/banner.jpg","width":850,"height":180},{"@type":"BreadcrumbList","@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/capitolo-2\/#breadcrumb","itemListElement":[{"@type":"ListItem","position":1,"name":"Home","item":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/"},{"@type":"ListItem","position":2,"name":"CAPITOLO 2 \u2013 I ruoli fisiologici e fisiopatologici degli inositoli"}]},{"@type":"WebSite","@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/#website","url":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/","name":"Lo.Li. Pharma","description":"Dispositivi Medici e Integratori alimentari","potentialAction":[{"@type":"SearchAction","target":{"@type":"EntryPoint","urlTemplate":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/?s={search_term_string}"},"query-input":{"@type":"PropertyValueSpecification","valueRequired":true,"valueName":"search_term_string"}}],"inLanguage":"it-IT"},{"@type":"Person","@id":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/#\/schema\/person\/3028fcda8de2a6dd1d41a8352efd82fc","name":"loliadmin","image":{"@type":"ImageObject","inLanguage":"it-IT","@id":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/074319857f3ae0a3da2f3b8ab51b427986ade849ea4d2c05d91e9c59b6a74b56?s=96&d=mm&r=g","url":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/074319857f3ae0a3da2f3b8ab51b427986ade849ea4d2c05d91e9c59b6a74b56?s=96&d=mm&r=g","contentUrl":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/074319857f3ae0a3da2f3b8ab51b427986ade849ea4d2c05d91e9c59b6a74b56?s=96&d=mm&r=g","caption":"loliadmin"},"sameAs":["http:\/\/lolinew.cloudfactory.it"],"url":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/author\/loliadmin\/"}]}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/6520","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=6520"}],"version-history":[{"count":10,"href":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/6520\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":6538,"href":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/6520\/revisions\/6538"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media\/6516"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=6520"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=6520"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.lolipharma.it\/it\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=6520"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}